如何判断申请延续注册时间在医疗器械注册证有效期届满6个月前？

　　医疗器械注册证有效期届满需要延续注册的，注册人应当在医疗器械注册证有效期届满6个月前申请延续注册，并按照相关要求提交申请资料。因申请资料不齐全或者不符合法定形式需要补正资料，我中心将在受理补正通知中注明注册人首次申请延续注册时间。注册人补正后再次申请延续注册时，应当提交受理补正通知，我中心将根据受理补正通知中注明的注册人首次申请延续注册时间判定申请延续注册时间是否在医疗器械注册证有效期届满6个月前，并按照《办法》规定对申请资料进行审核。

已注册医疗器械（体外诊断试剂）产品技术要求引用的强制性标准内容发生变化，何种情形下无需办理变更注册？

　　医疗器械(体外诊断试剂)注册证有效期内有新的强制性标准发布实施，已注册产品的注册证及其附件载明事项均不发生变化，即符合新的强制性标准，具体包括以下两种情形：

　　(一)申报产品有适用的强制性标准

　　产品技术要求引用强制性标准的形式为“直接引用强制性标准条款具体内容”、“标准编号”或者“标准编号+年代号”。强制性标准更新，标准编号和/或年代号发生变化，涉及产品技术要求引用的强制性标准条款内容未发生变化。

　　(二)申报产品无适用的强制性标准

　　产品技术要求参考引用了某个强制性标准的条款内容，强制性标准更新，标准编号和/或年代号发生变化，涉及产品技术要求参考引用的强制性标准条款内容未发生变化;或者涉及产品技术要求参考引用的强制性标准条款内容发生变化，但产品技术要求仍参考引用更新前的强制性标准条款内容。

　　上述两种情形下，产品技术要求不发生变化或者仅更新引用的标准编号和/或年代号，无需办理变更注册。

　　按照医疗器械管理的体外诊断试剂，涉及国家标准品换代更新的情形，参照上述要求办理。

定性检测试剂的干扰试验结果是否可仅采用阴阳性表示？

　　干扰试验一般采用配对比对的方式，比较含有高浓度干扰物质的样本与不含或含正常浓度干扰物质样本(对照)检测结果的差异。对于可给出量值数据(如OD值、Ct值等)或计数结果的定性检测试剂，建议对数值进行差异分析，不可仅采用阴阳性表示干扰试验的结果。

体外诊断试剂临床试验设计关键要素系列讨论之一受试者入组排除标准应如何制定？

　　体外诊断试剂临床试验中应根据产品预期用途和适用人群设定合理的受试者入组和排除标准。应当注意：临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群(目标人群)，如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。

　　例如，用于某种疾病辅助诊断的体外诊断试剂，临床试验中不应随意入组大量无症状健康受试者，乙肝、丙肝、HIV、梅毒抗体检测试剂的临床试验不应大量入组无相关症状、体征的术前筛查患者，上述入组标准均可能导致产品临床特异性评价偏离产品的真实性能。

使用体外诊断试剂境外临床试验数据注册申报时应注意的问题有哪些？

　　使用境外临床试验数据在我国进行注册申报时，申请人应提交境外临床试验机构的伦理意见、临床试验方案和临床试验报告。伦理意见、临床试验方案和报告的形式、内容与签字签章等应满足境外临床试验所在国家(地区)临床试验质量管理的相关要求。此外，申请人还应提交境内外临床试验相关因素的差异分析报告，详细说明申报产品在进行境内外临床试验相关因素存在的差异以及针对差异的处理措施。必要时，还应提交境外临床试验所在国家(地区)有关临床试验质量管理的相关法律、法规、规范或标准等文件。

　　申请人应提供完整的境外临床试验数据，不得筛选，境外临床试验报告应包含对完整临床试验数据的分析及结论。

伴随诊断试剂基因突变位点的覆盖范围应考虑哪些因素？

　　对于肿瘤伴随诊断基因突变检测试剂，如该基因针对相同的伴随诊断用途(如相同的伴随药物)已知有多种突变位点，则后续产品设计时应结合产品风险受益分析充分考虑突变位点的覆盖程度，不应为了产品评价的易操作性随意缩小位点的检测范围。例如KRAS基因突变用于肿瘤伴随诊断时，因为其为负向伴随诊断基因检测且与药物不良反应相关，突变位点覆盖不足可能增加患者风险。

降钙素原检测试剂什么情况下可以免于进行临床试验？

　　降钙素原检测试剂用于体外定量测定人血清或血浆样本中的降钙素原。降钙素原检测试剂已列入《免于进行临床试验的体外诊断试剂目录》，目录中预期用途为用于检测人体样本中的降钙素原(PCT)的含量，临床上主要用于细菌感染性疾病的辅助诊断。申请人如申报降钙素原检测试剂用于细菌感染性疾病的辅助诊断用途，包括对不同程度细菌感染的辅助诊断，可按照免临床的评价路径进行申报。申请人如申报降钙素原检测试剂的其他预期用途，则不属于免临床目录范围，需开展临床试验以确认其声称的预期用途。

体外诊断试剂临床试验时关于样本应注意什么问题？

　　体外诊断试剂临床试验中在使用说明书中指定样本类型的临床样本进行试验时，应当同时关注样本采集、样本保存条件、样本保存时间、样本处理方式等技术内容的符合性。试验试剂说明书中的声称应有临床前研究支持，应同时关注试验试剂说明书和对比试剂、复核试剂说明书的要求。

　　例如，核酸检测试剂临床试验时应注意：样本采集方法符合说明书要求;样本保存时间应在声称的样本有效期内;应采用临床原始样本进行临床试验，提取的DNA或RNA核酸不视为原始样本;应采用试验试剂和对比试剂各自产品说明书声称配套的核酸提取/纯化试剂、样本保存液(如适用);如产品说明书对提取的核酸纯度和浓度等有要求，应满足各自产品说明书的相关要求等。

评估体外诊断试剂的检出限（LoD）时，如果不同批次试剂的LoD结果不同，该怎么办？

　　检出限(LoD)是体外诊断试剂的重要性能指标，一般需采用三批试剂进行LoD研究，如果不同批次试剂的LoD结果不同(一般应无显著差别)，取最大值或更高值作为该试剂声称的LoD，以确保各批次试剂均符合声称。

体外诊断试剂提交伦理文件与临床试验方案的注意哪些事项？

　　体外诊断试剂临床试验资料中应提交临床试验执行的方案及与之对应的同意开展临床试验的伦理委员会书面意见。

体外诊断试剂临床试验资料首次提交及补充资料签章注意事项？

　　体外诊断试剂注册临床试验资料中，由临床试验机构出具的所有文件均应由临床机构盖章，包括但不限于：临床方案及其附件、临床试验报告及其附件，尤其应注意作为报告附件的说明书、简历、测序资料等应与报告作为同一份文件提交，并应有清晰的签章，包括骑缝章。

　　临床试验补充资料同样适用于以上要求，如针对发补意见需由临床机构进行补充说明、补充临床数据、修订分报告内容等情况，同样应由临床机构盖章确认。

体外诊断试剂包装规格的变更申请，需要提交什么资料？

　　体外诊断试剂包装规格发生变化，应详细描述变更前后包装规格的差异，根据具体差异，识别所有相关的潜在风险，并针对这些风险因素进行分析和验证。例如(1)变更前后包装规格的反应形式(如毒品类检测产品)、反应膜条大小(如PCR扩增杂交法产品)存在差异，应提交变更后包装规格的分析性能评估资料;(2)变更前后包装规格的装量和容器发生显著变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性及校准频率等是否发生变化。

注册申报过程中的新型冠状病毒核酸检测试剂应如何进行变异株检出情况的评价？

　　为满足疫情防控的需要，对于所有新型冠状病毒核酸检测试剂，企业均应持续关注病毒变异情况，并主动进行新型冠状病毒变异株检出情况的评价。将评价结果随注册资料一并提交(包括产品注册、变更注册和延续注册)。对于已发补未补回的产品，企业亦应补充该资料。

　　根据产品检测的基因位点、引物、探针的设计情况，及病毒的变异情况进行生物信息学分析。当发现变异株有可能影响产品检测时，应采用包含相关变异序列的真实临床变异株或人工合成样本进行进一步的试验验证。采用人工合成样本进行试验验证时，应对产品所有适用样本类型，分别进行稀释研究。研究应至少包含最低检出限和精密度。研究方法请参考《2019新型冠状病毒核酸检测试剂注册技术审评要点》。

　　如评价表明申报试剂对变异株会发生漏检，建议修改产品设计，并重新进行产品评价。

何种情况下临床试验中对比方法检测可以委托第三方机构/实验室?

　　在体外诊断试剂的临床试验中，所有检测试验原则上应由承担临床试验的机构完成。如果对比方法采用实验室检测参考方法，且这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，大部分临床试验机构不具备相关检测条件，则对于确无相关检测条件的临床试验机构可将此部分试验委托给专门的、具备相应检测资质的实验室进行检测，由临床试验机构对检测结果进行认可。例如核酸序列测定和GC-MS/MS试验属于上述情形。但是如果对比方法是临床检验常规方法，如：一般病原体分离培养、微量肉汤稀释法(用于体外抗生素药敏试验)等，虽然试验操作较为复杂，需要具备专门的实验室条件和检测技术，但仍应由临床机构完成试验，不宜委托第三方实验室进行试验。为了保证临床试验的质量可控性，应选择有能力承担相关试验的临床机构开展临床试验，在临床试验过程中应对相关试验进行严格的标准化操作，并进行机构间和操作者间的一致性评价。

国家标准品、参考品发生何种更新，体外诊断试剂延续注册时需要提供产品能够符合国家标准品、参考品要求的产品检验报告？

　　根据中国食品药品检定研究院(以下简称“中检院”)对体外诊断试剂国家标准品、参考品的管理，国家标准品、参考品的批号是由“品种编号(6位数字)+批号(6位数字)”组成，在中检院官方网站对外公布，可查询。国家标准品、参考品的更新包括“换批”与“换代”两种情况，其区别在于：“换批”是为了保证国家标准品、参考品供应量而制备的新批次，国家标准品、参考品的设置、量值和性能接受标准均未发生变化，品种编号不变，仅批号发生变化;“换代”则表明国家标准品、参考品整体发生变化，其设置、量值或者性能接受标准均可能发生改变，品种编号和批号均发生变化。

　　若体外诊断试剂产品前次注册时已提交符合国家标准品、参考品要求的检验报告并获得批准，批准后若国家标准品、参考品发生“换代”更新，则注册人在下一次延续注册时应当提供产品能够符合“换代”后国家标准品、参考品要求的检验报告。若国家标准品、参考品仅发生“换批”更新，则注册人在下一次延续注册时无需提交产品符合“换批”后国家标准品、参考品的检验报告，但应当在注册申报资料中对延续注册产品符合国家标准品、参考品的情况进行说明。

体外诊断试剂各项分析性能评估过程中是否可对样本进行多次重复使用？

　　体外诊断试剂分析性能包括准确度、精密度、检出限和特异性等多项内容，需根据各项性能的具体要求，纳入不同来源、型别、浓度及其他特征的样本，以充分评价产品的各项性能，所以各项分析性能的评估过程中应尽量避免样本的重复使用。