引言：“ 目前研究者发起的临床研究质量管理体系尚不完善，通过探讨研究者发起的临床研究开展过程质量管理实施办法，以促进研究质量提升，保护受试者安全。研究进行初期及进行中，侧重研究方案修改管理、伦理跟踪审查、授权分工、研究进度与随访、执行的规范性、经费管理等，并关注数据的完整性和可溯源性。开展质量控制的时间可从首例开始，便于尽早发现问题并及时处理。”

　　临床研究是获取临床评价数据和循证医学证据的重要途径之一，临床研究的质量关系到研究结论的可靠性。临床研究的开展是一个复杂的过程，跨时较长，往往涉及多学科、多个单位或部门、多种研究角色之间相互合作才能完成。相比于注册临床试验，研究者发起的临床研究（investigator-initiated trial,IIT）通常资源相对不足，缺乏相关监管法规，质量控制体系尚未完善，研究质量难以保证。因此，加强IIT研究项目过程的质量管理并规范其管理程序显得尤为重要。本研究对IIT研究过程质量管理的管理内容和程序、实施过程管理的保障进行探讨，并介绍了相关实践经验，为完善IIT研究的管理体系，提高临床研究质量提供参考。

　　1. IIT研究过程管理的内容与程序

　　IIT研究过程质量管理的内容与企业发起的注册临床试验并无本质区别，但在细则的把握上，可较药物临床试验管理规范（GCP）简化，以减轻研究负担[1]。根据立项阶段制订的质控计划，研究进行初期及进行中，侧重研究方案修改管理、伦理跟踪审查、授权分工、研究进度与随访、执行的规范性、经费管理等，并关注数据的完整性和可溯源性。试验进行中的质控需尽早开始，质控时点可先密后疏，重点落实项目首例及前1/3入组病例的质控，尽早发现问题并及时处理[2]。

　　1.1 研究方案修改管理

　　根据SPIRIT指南，研究方案是为研究开展提供足够细节的文件，旨在让人们理解研究项目的研究背景、理念、目的、研究人群、设计方法、干预措施、数据管理、统计分析、伦理学考虑、传播计划、研究的行政管理等。研究方案是一个“动态”文件，在研究过程中经常需要修改[3]。监督和管理研究方案包括其设计奇亿娱乐施的修改是IIT研究过程管理的要点和难点之一。

　　研究方案的修改管理需兼顾科学性和可行性，阐明修改原因并充分论证，管理措施根据方案修改的性质和程度来决定。重要研究方案修改需提交统计中心等临床研究技术服务部门进行科学性审核后，提交伦理委员会进行审批。非重要方案变更无需申报审批，但需进行记录，并在项目核查环节提供相关资料用于项目质量控制。

　　英国药品和健康产品监督管理局（MHRA）对重要方案修改的定义为涉及了以下几方面显著影响的方案修改：①影响受试者安全或身心健康的。②影响临床研究科学性的。③影响临床研究实施和管理的。④影响干预质量或安全性的[4]。

　　具体来说，研究方案的修改内容主要包括研究目的、研究设计、知情同意书、受试者招募程序、有效性指标、计划采集样本、增加或减少检测项目、参与人数、样本量、受试者年龄范围、入选和排除标准、干预措施的暴露时长、改变使用剂量、改变对照、改变随访时间窗、改变统计分析等; 临床研究实施的修改包括变更主要研究者或增加分中心牵头研究者、变更协作研究者、变更研究中心或增加参研中心、变更发起单位或其法定代理人、变更研究结束的定义等; 干预措施的修改包括增加稳定性数据、变更有效期、配方改变、新增毒性数据、生产工艺改变等[4]。

　　此外， IIT研究密切关注研究的前沿性和创新性，与在研项目相关的外部研究数据的发布可能改变当前研究的风险和获益评估，例如干预措施的安全性数据、新的临床药理学试验结果、新的临床试验结果、新的干预措施真实世界数据的发布、已有临床试验数据的新解读、已有临床药理学试验结果或已有真实世界证据的新解读等，从而引发研究方案修改。IIT研究者应密切关注相关研究前沿，尤其是高风险项目，如细胞治疗、基因治疗等，及时进行必要的方案修改，以提高研究质量。

　　1.2 伦理跟踪审查

　　为了充分保护受试者权益，伦理委员会根据相关规范对研究项目进行跟踪审查和监督，审查内容包括研究方案修正案、研究进展报告、严重不良事件、方案违背、暂停/终止报告、结题报告等。在跟踪审查的方式上，伦理委员会对项目的监督包括审查研究者递交的材料，并根据项目情况，主动介入，开展实地访查[5]。部分研究者伦理意识淡薄，在获取初始审查批件后便脱离了伦理委员会的监管。临床研究管理部门需要根据立项时间节点和伦理批件的有效期，有计划地提醒和督促IIT研究项目进行伦理文件的更新或审批。

　　1.3 研究团队的授权分工

　　为了保障临床研究实施开展的科学性和严谨性，研究团队应进行合理授权分工，并签署授权分工表，明确每一位团队人员的授权内容和时间。在IIT研究的实施过程中，由于人力、物力资源短缺，监管力度不够，存在项目实施者与授权者不一致，或者授权分工不合理等诸多问题。项目负责人应做好统筹规划，调配资源支撑项目的开展，并加强项目管理能力和合理授权分工的意识。临床研究管理部门需加强项目过程管理力度，如建立过程管理制度，配备项目经理、质控员和项目协调员，及时发现问题，进行整改，以保证项目质量，保障受试者安全。多中心研究中，与参研中心签订规范合理的合作协议，发挥主中心的学术带头作用，建立有效的激励或数据共享机制，如开展临床技能培训、临床科研素质培训、文章撰写与发表技巧培训等以提高分中心的积极性，配备研究辅助人员，从而提高IIT 研究的质量[6]。

　　1.4 研究进度与随访管理

　　研究进度管理和随访管理是IIT过程管理的重要内容，临床研究管理部门通过要求IIT研究者定期填报入组进度，包括计划入组例数、筛选例数、现入组例数，计算入组率可以得知基本的研究进度。随访管理则较为复杂，可以通过入组率、脱落率、主要研究终点完成率、超窗率、失访率等来进行评价，而后分析存在问题和原因，采取相应措施进行管理。

　　有文献报道，募集期限的延长是导致研究进度滞后的首要因素。病例募集的主要影响因素包括：①内部因素，包括研究设计（患病率、目标人群、入选和排除标准、诊断和治疗手段、随访计划）和分中心选择（资质、距离、同类试验的开展、影响力、协作能力）。②外部因素，包括招募对象（招募对象所在地区的医疗水平、风险与收益）和招募人员（招募人员的性质、交流能力和内容） [7]。如能在研究开始前做好调研和准备工作，制定受试者募集策略，可促进研究入组进度，尤其有利于大样本临床研究的开展。

　　此外，研究者和受试者不依从研究方案也造成了研究进度和随访出现问题，其主要原因为研究者/受试者自身因素和研究方案/病例报告表设计存在缺陷两大方面[8]。若研究期间发生方案修改，并且没有及时充分地培训和告知研究团队，也会导致多科室、多中心合作不顺畅，实际进度与计划进度出现偏差。因此，召开研究者会、项目培训和沟通会议是提高研究者依从性的重要措施，能有效提升项目质量。临床研究管理部门可通过检查培训材料和参会记录的完整性，以及项目内部的沟奇亿娱乐制和沟通方式来评估项目开展和落实情况。对于受试者可通过加强宣教、主动关怀、提供一定的交通或营养补贴等措施来提高其依从性。

　　1.5 研究执行规范管理

　　为保障研究的科学性和数据的完整性、准确性和真实性， IIT研究也应遵循研究执行过程的规范性，但尚无具体法规要求。根据上海市级医院的IIT项目管理经验， IIT研究规范性的管理主要依据研究方案，结合研究实施的各环节进行管理，主要内容包括：①知情同意过程。②筛选/入组。③随机化管理。④盲法。⑤方案依从性。⑥研究药品/器械的管理过程与记录。⑦生物样本的采集和检测。⑧数据采集。⑨项目执行过程记录情况。⑩项目文件管理等。IIT研究执行规范性管理的方式主要是项目自查和管理部门组织的中心化监查和现场数据核查相结合。项目自查由研究者自行开展，填报项目自查表，由管理部门进行记录和评价。中心化监查和现场核查<由“临研阁”排版>由质量管理技术团队根据核查指标、操作规范文件细则进行项目核查，并出具核查报告和整改意见。

　　1.6 研究经费管理

　　IIT研究经费通常由立项部门按计划拨付到研究承担单位，并由承担单位的财务部门注入对应的研究项目中。IIT研究经费管理的实施办法是根据立项部门要求，按照预算批复数、实际到位数、实际支出数、应付未付数、预算执行率等指标进行管理，其中劳务费和受试者补贴费用单列。受试者补贴标准需经伦理委员会审批通过;经费入账是否及时、准确、完整，单独核算、专款专用，医院收到专项经费后，是否及时入账，内部经费分配流程及时间是否规范及时，各类费用的比例是否符合管理规范;分中心经费拨付情况、费用支出是否按照计划任务书进行，受试者检验检查费用是否按照伦理规范免除，各类补贴发放是否规范，是否存在挤占、挪用、虚假信息等违规情况也在考核之列。涉及经费调整的，根据项目经费管理规定细则，核实调整内容是否合理、真实，是否符合研究方案内容，予以审核。

　　2. 实施过程管理的保障

　　2.1 建立项目管理制度

　　立项部门先行制订项目管理制度是有序开展研究过程管理的重要举措。明确考核要求、管理时间节点、奖惩措施以及经费管理细则。研究承担机构和项目组可参考药物临床试验的管理规范，制定适合本机构的质量保证体系、管理办法和适合本专业组的标准操作规程（SOP），使项目的执行有章可循。公开过程管理结果并将检查情况与项目考核结果和研究者的项目申报资质与绩效考核挂钩，促进管理制度和项目实施落地。

　　2.2 信息化支持

　　临床研究的信息化是协助IIT研究过程管理的有力工具。目前采用较为广泛和成熟的信息系统包括：中央随机系统、电子数据采集系统（EDC）等项目实施软件，临床试验全流程信息管理系统（CTMS）等项目管理软件，基于医院数据仓库的科研数据查询平台、能够实现数据自动抓取的专病数据库等为临床研究的数据采集提供了高效便捷的支持。借助信息技术实现数据收集与传输同步，便于及时发现并纠正研究者偏离方案的行为[10]。与传统纸质病历相比，依托于各类专业信息系统可显著提高IIT研究实施的效率和质量。将研究涉及的各类信息或将多个项目信息汇总到一个综合平台内，为研究中心化监查、现场核查和数据溯源提供了便利的依托工具，包括提取项目进度数据、统计失访率和检查数据采集的规范性等。

　　2.3 组建质量控制团队

　　在实施IIT研究过程管理时，由立项管理部门召集经验丰富的核查专家，并组织检查员、统计师团队，结合GCP核查的经验和统计学要求，根据中心化监查对EDC数据库进行检查提供的现场核查要点，制订现场检查细则，并对质量控制团队进行培训，培训合格后形成质量控制团队，开展现场核查，形成质量评价结果和整改意见。项目组和研究者应根据项目管理要求配合项目质量控制和现场数据核查，对发现的问题及时记录、报告和整改，避免同类问题再次发生[9]。研究承担机构的临床研究管理部门也需参与或配合项目过程管理，根据质量控制结果和整改报告，由项目经理进行督促，项目协调员协助项目组进行整改，跟进整改进度和整改效果，从而促进项目质量，保护受试者权益[10]。

　　3. 讨论

　　临床研究的过程管理和质量控制是决定研究质量的关键。根据本中心实践和文献经验， IIT研究项目监查发现的常见问题包括研究文件不规范、伦理规范问题、方案不依从、数据质量问题、入组进度延迟、项目提前中止等[11]。研究者的临床研究技能不够、对受试者保护意识淡薄等是较突出的问题[10]。强化过程管理意识，建立有效运行的过程管理体系，制定并执行相关SOP，是IIT研究过程质量管理的迫切要求与需求。

　　在IIT研究的过程管理实践中仍存在诸多挑战。例如，当前中心化伦理尚未在国内普及，多中心临床研究在开展时，需要单独取得每家机构的伦理批件方能启动该中心的研究，研究进度难以保证; 分中心缺乏相应的研究助手或协作关系较松散，导致分中心将难以完成计划进度和研究内容，研究质量也无法得到保障; 当前的学术成果评价体系不利于需要大量人力资源与合作的临床研究开展，利益分配难以平衡。

　　作为研究承担机构成立临床研究中心，对在研IIT研究进行监督管理和技术支持是促进IIT研究有序实施的重要保障。本中心经过3年的实践，对于IIT研究过程管理形成了若干经验：①编制临床研究者手册，梳理并公布IIT研究在本院开展的管理流程，从研究注册、方案撰写规范、伦理规范、项目申请和审批流程、各类信息系统的使用、试验药品/器械管理、生物样本管理到研究经费管理等，为研究者开展IIT 研究提供参考。②提供研究实施、数据采集、项目管理等环节的信息化支持。③成立临床研究专家委员会，开设日常统计咨询门诊，在伦理审批之前，对研究方案的修订和修改进行技术审核，为临床研究者提供专业的咨询和方法学指导服务，帮助解决研究开展过程中遇到的问题。④应用中心化监查体系，通过独立的研究数据监测提供现场核查的要点，成为了一个关键的提升IIT质量的技术手段。⑤发挥平台和专职团队优势，监管、培训、沟通并举，强化过程管理。⑥组织开展各类针对IIT研究的培训，包括研究的规范性、伦理学培训、研究方法学培训等。⑦建立研究者评价体系，登记其项目完成质量，作为未来立项推荐的参考依据。

　　IIT研究过程质量管理可借鉴注册临床试验的管理经验，协同多方，各司其职，共同讨论研究中存在的问题，力求有效解决已产生的问题，避免后续产生同类问题，提升研究者的研究技能和水平，保障受试者安全和研究质量[10,12-14]。积极推动相关政策形成，扩大临床研究资源，提高研究人员积极性，加快研究进程，创新过程管理模式，提高核查效率和质量，建立更加合理的成果评价体系从而提高研究质量是当前IIT 研究管理努力的方向。

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　　来源：中国新药杂志，2020年，第29卷，第12期
　　作者：康玫1，李宪辰1，赫慧琛1，邱燕1，曹佩1，丁雪鹰1，祝延红1，钱碧云1,2（1上海市第一人民医院，2上海交通大学医学院临床研究中心）
　　日期：2020年1月