文章来源：中国临床药理学杂志2021年第3期
　　作者：苏娴1，裴小静1，高艺2，王海学1
　　单位：1.国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022；2.哈尔滨商业大学药学院，奇亿娱乐江哈尔滨 150028

　　摘要

　　临床试验暂停和提前终止是临床试验动态管理中的重要程序。本文结合欧美临床试验暂停和提前终止的管理要求，分析了临床试验暂停和提前终止的定义，概述了欧美临床试验暂停、提前终止的程序要求，并列举了美国食品药品监督管理局（FDA）发起暂停和提前终止新药临床试验的主要考虑，并探讨了暂停和提前终止新药临床试验的热点问题。对于实施默示许可制的我国来说，借鉴欧美临床试验暂停和提前终止管理要求的先进相关经验，将在提高审评效率同时有效地控制风险。

　　临床试验暂停和提前终止可发生在试验前新药研究申请（investigational new drug，IND）阶段、各期临床试验期间，在临床试验的动态监管中保证了数据的可靠性和受试者权益。美国的临床试验暂停和提前终止机制是比我国法律层面的“批件”更具震慑作用的一项制度。本文主要介绍临床试验暂停或者提前终止的决策者、操作程序和科学依据，对欧美临床试验暂停和提前终止机制进行研究，以期为我国临床试验期间的安全性监管提供借鉴[1-2]。

　　1欧美法规对临床试验过程暂停和提前终止的建议方式

　　1.1 临床试验的暂停和提前终止发起人探讨

　　由何方发起临床试验过程中的暂停和提前终止，这对厘清临床试验的暂停和提前终止定义及管理要求是十分必要的。在临床试验实施中，监管机构、申办者、伦理委员会、研究者都可能发起临床试验的暂停和提前终止。

　　1.2 欧美法规中临床试验过程中的暂停和提前终止的建议方式

　　在美国法规中，临床试验暂停（clinical hold）是美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）向申办者发出的延迟或者暂停某项计划开展或者开展中的临床试验的命令，可能涉及某个IND下的一个或多个试验项目,包括完全暂停（full hold）和部分暂停（partial hold）｡完全暂停指IND中申请的全部临床试验项目的延迟或暂停；部分暂停指IND中部分临床试验的延迟或暂停,如某项IND中一个或多个研究项目的暂停､某试验方案中部分研究内容的暂停､多中心临床试验中某一研究中心试验项目的暂停等｡完全暂停的临床试验可在采取纠正措施后转为部分暂停[3]｡

　　而FDA的终止（termination）应被视为“临床暂停”的程序延伸,FDA终止某项IND后，发起人应结束该IND的所有临床试验项目，回收或处理所有未使用的试验药物｡终止程序相较于临床暂停具有更大的终结感｡终止条款很少被使用，但FDA认为这是一个必要的批准程序｡

　　欧盟临床试验法规Reg（EU）No536/2014区分了由成员国暂停临床试验和申请人主动暂停临床试验｡暂停临床试验（temporaryhaltofaclinical trial）是指申请人暂停临床试验并计划恢复,其中暂停并非临床试验方案所计划的；而欧盟临床试验法规Reg（EU）No536/2014第2（29）条将中止临床试验（uspensionofaclinicaltrial）定义为“成员国中断进行临床试验”,这可以由有关成员国在采取临床试验纠正措施时决定采用,理由是临床试验不符合临床试验法规的要求[4]｡

　　欧盟临床试验法规Reg（EU）No536/2014第2（27）条将提早终止（early termination）定义为“在符合本协议所指明的条件前，因任何原因而过早终止临床试验”｡

　　本文的暂停包括了广义的暂停和提前终止。

　　2 欧美临床试验暂停、提前终止程序要求

　　2.1 监管机构发起的暂停和提前终止要求

　　FDA法规21CFR31242（c）-（g）详细规定了临床试验暂停命令发布､书面通知､争议解决､发起人完整回复等程,并为发起人提供了恢复临床试验的机制：①讨论，一般来说，FDA首先在发布临床试验暂停命令前积极与申请人发起讨论以寻求解决问题；②由审评部门主管（division director，DD）或代理主管做出实施临床试验暂停的最终决定；③根据IND的不同性质，采用书面形式､电话或其他快速通讯方式予以通知,通知奇亿娱乐确说明命令包括的IND试验项目，同时简要说明FDA做出上述命令的具体原因；④申请人如果不同意实施临床试验暂停可以根据21CFR312 48要求重新审评，启动争议解决程序；⑤申请人对临床试验暂停做出答复；⑥只有在FDA（通常为负责审评IND的部门负责人或负责人指定人员）通知发起人可以继续研究项目后，上述研究项目方能恢复研究｡只有当发起人改正了研究项目以往的不足或者满足FDA规定的研究项目继续要求,FDA才会批准恢复相关研究项目的临床试验[5-6]｡

　　FDA除了在认为继续执行研究项目会对患者健康构成巨大的直接危险时会直接终止某项IND，一般在终止命令发布前会先提出终止建议，给予发起人回复的机会[7]｡FDA通常只会在首次尝试非正式解决问题后或在适当情况下通过临床试验暂停程序启动该终止程序｡

　　欧盟规定成员国如有理由认为临床试验不符合规定，可在其领土上采取下列措施：①撤销临床试验的授权；②暂停临床试验；③要求保证人修改临床试验的任何部分｡在有关成员国采取措施之前，应在7 d内征求提案国和/或调查员的意见；采取措施后，应立即通过欧盟门户网站通知所有有关成员国｡

　　2.2 申请人发起的暂停和提前终止要求

　　欧盟临床试验法规Reg（EU）No536/2014对于申请人发起的暂停和提前终止要求基于是否影响风险-获益平衡有不同要求｡

　　基于影响风险-效益平衡的原因,申请人应通过门户网站通知各成员国暂停试验的消息及原因,如果恢复临床试验,应在相关事项结束之日起15 d内作出通知｡基于风险-效益平衡变化的原因而暂停或提前终止临床试验的，申办者需在15 d内通知并应明确后续处理措施,且暂停后的重新启动应被视为实质性修正，须通过相应批准程序｡

　　基于影响风险-效益平衡的原因提前终止临床试验,申办者应通过欧盟门户网站通知各成员国这一行动的原因，以对受试者采取妥当的后续措施｡在不违反“Reg（EC）No536/2014第37（4）条上市许可的资料提交”的前提下，如果临床试验方案在临床试验结束前提供了一个中间数据分析日期，而且临床试验的相应结果是可获得的，那么，应在中间数据分析日期之后1年内,向欧盟数据库提交这部分结果的概要（Reg（EC）No536/2014第37（8）条）｡

　　2.3 伦理委员会及研究者发起的暂停和提前终止要求

　　根据ICH-E6的要求，如果研究者没有申办者的事先同意就终止或暂停了临床试验，研究者应迅速通知申办者和伦理委员会，并提供终止或暂停试验的详细书面解释｡如果申办者终止或暂停试验，研究者应及时通知伦理委员会，并向伦理委员会提供终止或暂停试验的详细书面解释｡如果伦理委员会对终止或暂停试验给出了批准/赞成意见,研究者应及时通知申办者，并向申办者提供关于终止或暂停试验的详细书面解释｡

　　3 FDA发起暂停和提前终止新药临床试验的技术问题考虑

　　FDA可对已经开展的Ⅰ期､Ⅱ期､Ⅲ期临床试验均可能实施暂停临床试验，其主要依据，见表1｡

　　FDA终止某项IND后，发起人应结束该IND的所有临床试验项目，回收或处理所有未使用的试验药物｡FDA发布终止命令的原因可能是IND申请缺陷或临床试验实施过程存在不足｡除直接终止IND外，FDA一般在终止命令发布前会先提出终止建议，给予发起人回复的机会。FDA通常只会在首次尝试非正式解决问题后或在适当情况下通过临床试验暂停程序启动该终止程序。FDA终止IND的情况，见表2｡

　　4 暂停和提前终止时的其他问题和讨论

　　4.1 暂停和提前终止后受试者权益的保护问题

　　张虹等[8]报道了1例因临床试验提前终止引发的试验纠纷，本案例受试者诊断试验前确定为“精神分裂症”，因临床试验提前终止明显增加了患者的无助和无望感，由此而引发了纠纷｡这也启示关注暂停和提前终止后如何保证受试者权益｡笔者认为可从以下2个方面入手｡

　　保证受试者的知情权　如果临床试验因任何原因提前终止或暂停，研究者/研究机构应及时告知试验受试者，应保证对受试者采取适当的治疗和随访｡

　　受试者试验用药问题　一般对于临床试验暂停，受试者不得使用该试验药物或不得增加该试验药物的受试者；已参加研究项目的患者应立即停止使用该试验药物，除非出于患者安全考虑特别允许患者继续使用｡

　　4.2 监管机构发起暂停对新药研发进程的影响

　　一些利益相关方通常认为临床试验暂停会延长药品研发所用时间，进而推迟产品的获批和上市，然而袁丽等[9]通过对FDA2013年导致临床试验暂停原因的进一步分析，发现相关问题是可以通过补充缺失的信息或修改试验方案中的安全措施而得以解决的，且对于大部分的申请来讲都可在相对较短的时间内得到良好的处理｡

　　笔者认为，临床试验暂停机制设计目的不在于实施暂停，而是在受试者尚未处于紧急严重风险中的情况下，争取在实施临床试验暂停前快速､合理的解决存在的问题，仅当问题不能通过讨论程序解决时，才会正式暂停临床试验｡申办者可以通过早期沟通讨论､减少试验产品质量问题､加强对研究者行为不当的监查与稽查等措施最大限度地避免潜在问题的发生，降低潜在临床试验暂停所需消耗的时间成本｡因此，临床试验暂停机制与默示许可联合实施能有效控制风险､节省研发时间｡

　　4.3 暂停后闭环处理

　　我国药物临床试验平台中截至2019-03-31，有294个主动暂停的临床试验，暂停时间在1个月至5年，暂停原因较繁杂，其中主要包括申报者策略问题，试验药物供应问题等等，在后续研究中将对暂停的趋势和原因进一步分析｡仅有不到10%的企业登记了主动暂停后的进展或处理,暂停后非闭环的现象会带来临床试验的动态监管的不完善｡

　　笔者认为可以借鉴FDA对临床试验的“静止”的处理方式：临床试验项目在2年或更长时间内没有对受试者进行研究，或者IND的所有研究项目处于暂停临床试验状态1年或更长时间，IND将转入静止状态，对于处于静止状态5年或更长时间的IND，监管部门可以予以终止｡

　　5 讨论

　　临床试验暂停和提前终止是新药临床试验过程中科学监管的重要措施之一。欧美药品监管机构已经建立了比较成熟的临床试验暂停和提前终止的机制，我国药品监管机构刚开始实施临床试验默示许可制，可以借鉴欧美临床试验暂停和提前终止管理要求的先进相关经验，通过制度设计监控风险、减低风险、防范风险，加强临床试验过程的风险管理，有助于在简化临床试验审批程序和提高审评效率的同时提升风险监管能力。

　　参考文献（略）