附件：血液透析浓缩物产品注册技术审查指导原则（2014年第6号）.doc

血液透析浓缩物产品注册技术审查指导原则
（2014年第6号）

　　一、前言

　　本指导原则系对血液透析浓缩物产品注册申报资料的一般要求，旨在提高注册申报资料质量及技术审评效率。申请人/生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。申请人/生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。

　　本指导原则是对申请人/生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。

　　本指导原则是该类产品注册申报资料一般性要求，注册申报资料可依据产品自身特点有所侧重。

　　二、适用范围

　　本指导原则适用于血液透析或血液透析滤过用透析浓缩物，浓缩物的提供状态可以是液体或干粉，不适用于非血液透析原理的产品，如腹膜透析产品。

　　三、注册申报资料要求

　　（一）产品技术报告

　　应系统地论述申报产品的研究、设计、开发过程。提供申报产品用途、技术特征、设计、工艺方案及稳定性验证、安全性评价、标准的制订依据等技术资料。

　　应注意如下内容：

　　1. 申报产品配方、配方依据及其适用范围，同类产品国内外研究及应用现状。

　　2. 所有组方的化学原料应符合《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）或国家药品标准的相应要求，化学原料应当实施全项目批检验，提供每一种化学原料的自检报告。化学原料应具有固定供货渠道以保证产品质量，提供化学原料上市证明文件及供方资质证书。

　　3. 阐述产品生产工艺过程、关键工艺点及其可靠性论证，提供工艺稳定性研究资料。产品加工过程中的质量控制标准及其制定依据。应给出每种组分含量标准和依据、检测方法。

　　4. 提交浓缩物包装及微生物控制方法的选择依据。无菌浓缩物，灭菌过程应经过确认并进行常规控制，并开展以下的确认：产品与灭菌过程的适应性；包装与灭菌过程的适应性。

　　5. 酸性或醋酸盐浓缩液应当经过1. 2 µm（或更精细的）的过滤器过滤，碳酸氢盐浓缩液应当经过0. 45 µm（或更精细的）的过滤器过滤。提供过滤膜的规格型号，过滤工艺记录等资料。干粉溶解形成浓缩液，经过1. 2µm /0. 45µm或更精细的过滤器过滤，比较过滤前后微粒指标。

　　6. 直接接触浓缩物的包装容器技术要求，建议参考《直接接触药品的包装材料和容器标准》提供注册或证明文件，还应包括：

　　包装材料的配方信息。包装容器的质量标准，包括符合国家标准的证明文件、企业接收包装容器的验收标准。包装容器的全性能检验报告。

　　如使用新型包装材料可以参考药品审评中心发布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术指导原则》、YBB 0014-2002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证，提供药物相容性试验研究数据。

　　7. 针对在线使用B干粉（成分为碳酸氢钠，以下简称B干粉），除上述文件外，还应根据临床适用机型、使用方式和最长使用时间，建议提供申报包装型式B干粉、至少四个时间点（透析开始时、临床使用时间三等分点、透析结束时）与A液配和形成透析液的溶解度研究资料，以注册标准中除装量和透析用水外其他项目为检测指标。

　　8. 浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典（2010版）》中《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂的要求提交验证资料。包括所有型号和装量产品，应在实际储运包装状况下，考核温度、湿度、时间对浓缩物稳定性的影响。观察项目应包括注册产品标准中条款和化学污染物分析。

　　按照注册标准中项目要求，给出浓缩物在不同考核时间段内、不同温度、不同湿度下溶质浓度、不溶性微粒、微生物限度（或无菌）、内毒素等项目的检验结果。干粉应增加溶解时间比较结果。B干粉产品还应提供前述至少四个时间点溶解度指标的检测结果。化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目，组方原料中已经包含的化学离子无须检测。应提交实时稳定性验证报告，并根据该结果确定产品有效期。

　　（二）产品的风险管理报告

　　生产企业应按照YY/T 0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对能量危害、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、维护不周及老化引起的危害等进行分析并提供相应的防范措施、剩余风险评价等。如生产B干粉产品，应提供针对B干粉产品的《安全风险分析报告》。

　　风险分析报告内容应完整，至少包括：①风险管理过程；②管理体系与相关人员素质；③安全风险分析：产品设计、开发，材料的选择与使用，产品制造过程，保管与运输，使用过程，风险的最大危害与分析等；④风险的评估：危险的严重水平、风险可接受性等相关内容。

　　应考虑预期接触、接触部件和设备的兼容性、透析交换物质、临床处理类型和方式、微生物、内毒素等生物学危害、化学物质和残留物危害，生产环境危害、配制使用环境的危害、与透析机联合使用可能出现的功能失效、维护不周等危害，在危害识别的基础上，进行全面分析并阐述相应的防范措施。特别关注如下几个方面：

　　1. 潜在的生物学危险：微生物产生的毒副作用，应考虑一旦设备在透析时发生故障，能够有效采取预防措施；

　　2. 热原反应：从原料、微生物、生产用水等方面分析热原物质的可能性，检验并采取控制措施；

　　3. 电解质浓度偏差的风险以及允差控制......