附件：C-肽测定试剂注册技术审查指导原则（2018年第8号）.doc

C-肽测定试剂注册技术审查指导原则
（2018年第8号）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对C-肽测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

　　本指导原则是对C-肽测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

　　一、适用范围

　　C-肽测定试剂是指利用抗原抗体反应的免疫学方法对人血清、血浆或其他体液中的C-肽（C-Peptide）进行体外定量检测的试剂。本指导原则适用于以酶标记、（电）化学发光标记、（时间分辨）荧光标记等标记方法标记抗体，以微孔板、管、磁颗粒、微珠和塑料珠等为载体包被抗体，定量检测C-肽的免疫分析试剂，不适用于以胶体金或其他方法标记的定性或半定量测定的C-肽试剂、用放射性同位素标记的各类放射免疫或免疫放射测定试剂。

　　根据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），C-肽测定试剂的管理类别为二类，分类代码为6840。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。

　　二、注册申报资料要求

　　（一）综述资料

　　C-肽（C-Peptide）又称连接肽，是胰岛β细胞的分泌产物，它与胰岛素有一个共同的前体─胰岛素原。一个分子的胰岛素原经酶切后，裂解成一个分子的胰岛素和一个分子的C-肽。正常情况下，人胰岛细胞主要分泌产生并释放到血液中的是胰岛素，在产生胰岛素的一系列的过程中，胰岛细胞首先合成胰岛素原。胰岛素原是一条很长的蛋白质链，胰岛素原在酶的作用下被分解为三段，前后两段又重新联接，成为有A链和B链组成的胰岛素，中间一段独立出来，称为C-肽。C-肽是由31个氨基酸组成的连接肽，分子量约3021道尔顿。

　　C-肽本身无生物活性，由于胰岛素和C-肽是以等摩尔浓度分泌的，进入血液后，大部分胰岛素经肝脏被灭活，而C-肽被肝脏摄取很少，加上C-肽降解速度比胰岛素慢，所以血液中C-肽浓度比胰岛素高，一般在5倍以上，故C-肽更能准确反映胰岛β细胞的功能。因此测定血液中C-肽水平可作为胰岛β细胞分泌功能的重要指标，特别对用外源性胰岛素治疗的糖尿病人更需要测定其C-肽，因胰岛素制剂中不含C-肽，不影响患者血液中C-肽的水平。

　　C-肽水平测定可应用于糖尿病分型及了解糖尿病患者胰岛β细胞的功能。无论1型或2型糖尿病患者，初病时都应通过检测C-肽或胰岛素水平以判断胰岛β细胞功能。由于外周血中C-肽被肝细胞摄取少，更能反映胰岛β细胞分泌时浓度，加之其基础清除率稳定，不受多种因素影响，故C-肽释放试验曲线下面积优于胰岛素释放试验，更能代表胰岛β细胞功能。另外，对于应用外源性胰岛素的测定，由于C-肽与胰岛素抗体无交叉反应，不受胰岛素抗体干扰，外源性胰岛素又不含C-肽，故C-肽测定显得更为重要，对了解胰岛β细胞功能情况、指导治疗有积极作用。

　　综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性方面的说明、研究结果的总结评价以及同类产品在国内外上市情况介绍等内容，其中同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、临床应用情况、申报注册产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的异同方面进行介绍。应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。

　　（二）主要原材料研究资料（如需提供）

　　1.测定试剂所用抗体的制备、筛选、纯化以及鉴定等详细试验资料。如抗体为申请人自制，则应详述抗体的名称及生物学来源，申请人对该抗体技术指标的要求（如外观、纯度、蛋白浓度、效价等），且其生产工艺必须相对稳定，并对其工艺有相关的验证。同时确定该抗体作为主要原材料的依据和质量标准;如为申请人外购，则应详述其名称及生物学来源，外购方名称，提交外购方出具的抗体性能指标及检验证书，详述申请人对该抗体技术指标的要求以及申请人确定该抗体作为主要原材料的依据。

　　2.校准品、质控品（如有）的原料选择、制备、定值过程及试验资料。

　　3.申请人应根据GB/T 21415—2008/ISO 17511：2003《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供所用校准品的来源、赋值过程和相应指标、以及不确定度等内容。明确校准品的质量标准并提供校准品的溯源性文件，校准品应溯源至现行的国家标准品或国际标准品。

　　（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料（如需提供）

　　生产工艺主要包括：各组分制备工艺的研究，包括试剂的配方及工艺关键参数的确定依据等。反应体系主要包括：反应条件、样本用量、试剂用量等确定的依据。

　　1.主要生产工艺介绍，可以流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。

　　2.产品反应原理介绍。

　　3.抗体包被工艺研究：申请人应考虑如包被缓冲液及添加量、浓度、时间、温度等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。

　　4.体系反应条件确定：申请人应考虑反应模式、反应时间、反应温度、洗涤次数等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。

　　5.体系中样本及试剂的加样方式及添加量确定：申请人应考虑样本加样方式、加样量以及试剂添加顺序、添加量对产品检测结果的影响，通过实验确定最佳的样本及试剂的添加方式和添加量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对可用于样本稀释的基质或处理方法进行研究，通过试验确定样本稀释基质或处理方法。确定反应所需其他......