附件：尿素测定试剂注册技术审查指导原则（2019年第74号）.doc

尿素测定试剂注册技术审查指导原则
（2019年第74号）

　　本指导原则旨在指导注册申请人对尿素测定试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

　　本指导原则是对尿素测定试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

　　本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

　　本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

　　一、适用范围

　　尿素测定试剂是指基于分光光度法原理，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，对人血清、血浆中尿素浓度进行体外定量分析的试剂。

　　依据《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）、《食品药品监管总局关于印发体外诊断试剂分类子目录的通知》（食药监械管〔2013〕242号），尿素测定试剂管理类别为Ⅱ类，分类编码6840。

　　从方法学上讲，本指导原则只适用于酶偶联监测法测定尿素。基于其他方法学的尿素测定试剂盒可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中的内容是否合适，若不适用，应另外选择适用自身方法学特性的研究步骤及方法。

　　酶偶联监测法测定原理：

　　尿素在尿素酶作用下水解为NH4+和CO2，NH4+、NADH和α-酮戊二酸在谷氨酸脱氢酶作用下生成CO2。谷氨酸和NAD+。由于NADH被氧化成NAD+，在340nm吸光度降低，其吸光度降低值与尿素浓度成正比。

　　二、注册申报资料要求

　　（一）综述资料

　　尿素是人体蛋白质和氨基酸代谢的终末产物，体内氨基酸经脱氨基作用分解成a-酮酸和NH3。NH3在肝细胞内进入尿素循环，与CO2反应生成尿素。尿素的生成量取决于饮食蛋白的摄入量、组织蛋白质的分解代谢和肝功能状况。生成的尿素经血液循环主要由肾脏排出。尿素的分子量小（60D），血浆中的尿素可全部从肾小球滤过，正常情况下约30%～40%被肾小管重新吸收，肾小管亦可少量排泌尿素。人体内的氮主要以尿素的形式排泄，尿素在肝内合成，释放到血液中，然后通过肾脏排出，在肾小球肾炎、休克、尿路梗阻、肾盂肾炎和其他原因引起的急、慢性肾功能衰竭时，会导致血清尿素氮浓度升高。严重充血性心力衰竭、营养过度、糖尿病酮症酸中毒、脱水和胃肠道出血，都会使尿素升高。而低尿素常见于怀孕时蛋白质摄入减少、急性肝功能衰竭和静脉输液治疗中。

　　综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、方法学特征、生物安全性评价、研究结果总结以及同类产品上市情况介绍等内容，应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。相关描述应至少包含如下内容：

　　1.产品预期用途及预期用途相关的临床适应症背景情况

　　1.1尿素的生物学特征、结构与功能，在体内正常和病理状态下的代谢途径和存在形式。

　　1.2与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床相关疾病的发生、实验室诊断方法等。

　　2.产品描述

　　包括产品所采用的技术原理，主要原材料的来源、质量控制及制备方法，主要生产工艺过程及关键控制点，校准品的制备方法及量值溯源情况，质控品的制备方法及定值情况。

　　3.有关生物安全性方面的说明

　　体外诊断试剂中的主要原材料，如果采用动物、病原体、人源的组织或体液等生物材料经处理或添加某些物质制备而成，应当提供相应的说明文件，证明其在运输、使用过程中对使用者和环境是安全的，并对上述原材料所采用的灭活等试验方法进行说明。人源性材料需对有关传染病（HIV、HBV、HCV等）病原体检测予以说明，并提供相关的证明文件。

　　4.有关产品主要研究结果的总结和评价。

　　5.其他

　　包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。

　　（二）主要原材料研究资料（如需提供）

　　应提供主要原材料、校准品（如产品包含）、质控品（如产品包含）的选择、制备、质量标准及验证有关的研究资料，质控品的定值试验资料，校准品的溯源性文件等。

　　（三）主要生产工艺和反应体系的研究资料（如需提供）

　　主要工艺包括：工作液的配制、分装或冻干等描述及确定依据，应包含产品的工艺流程图和关键控制点;反应体系包括样本采集及处理、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件（温度、时间等）、校准方法、质控方法等研究资料。

　　（四）分析性能评估资料

　　1.引言

　　1.1概述：简单描述试剂的反应方法、试剂研制或优化的过程，性能评估的目的;

　　1.2列举性能评估所引用的相关标准和资料;

　　1.3性能评估使用试剂的组成、包装规格、批号、有效期、注册证信息（如有）;

　　1.4校准品、质控品的生产企业名称、批号、有效期、注册证信息;

　　1.5使用的仪器名称、型号;测定原理及该仪器的反应参数。

　　2.应至少提供三个批次样品的分析性能评估资料，包括具体的研究方法、试验数据、统计方法、研究结论等。性能评估时应将试剂和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。

　　性能评估应至少包括准确度、精密度、线性范围、分析特异性（抗干扰能力）、分析灵敏度、试剂空白吸光度、试剂空白吸光度变化率及其他影响检测的因素等。

　　2.1准确度

　　对测量准确度的评价包括：相对偏差、比对试验或回收试验等方法，企业可根据实际情况选择合理方法进行研究。

　　2.1.1相对偏差......