来源：本文发表于2020年第15期《中国医疗器械信息》
　　作者：田甜
　　单位：上海市食品药品监督管理局认证评估中心（上海200020）
　　内容摘要： 医疗器械生物学评价在保证医疗器械的安全性方面发挥着重要的作用。文章主要介绍了在技术审评中关注的医疗器械生物学评价的风险管理的内容，详细阐述了如何通过现有数据和信息的评价来支持医疗器械的生物学评价。
　　关键词：医疗器械生物评价风险管理现有数据和信息

　　医疗器械的生物评价对于保障医疗器械的安全性有着重要的作用，尤其是免于临床试验的产品和与同品种比较后获准进入国内市场的产品。一般来说，与人体直接或间接接触的医疗器械（包括患者和医务人员）应进行合理、全面的评估，以确定其与人体接触所造成的生物风险是否可接受。

　　医疗器械的生物评价是评价处于最终使用状态的器械的生物相容性信息的风险。随着科学技术的发展，医疗器械生物评价的概念也在不断创新。用于充分揭示装置生物风险的信息应通过现有数据和信息、物理/化学表征、毒理学评价和体外模型获得，以尽量减少试验动物的数量和暴露。自2009年ISO10993-1以来，医疗器械生物评价的重点逐渐从生物试验转向生物评价，医疗器械在风险管理过程中的生物评价概念将逐渐被接受。

　　1. 医疗器械风险管理过程中的生物评价

　　在风险管理过程中，对医疗器械进行生物评价，需要识别器械生物相容性的潜在风险。一旦识别出潜在风险，就需要确认风险评估所需的信息，制定评估方案，通过生物试验或其他评估方法，在合理的效益-风险背景下进行生物评估。

　　1.1 潜在风险的识别

　　医疗器械潜在生物风险的评估不仅包括化学毒性，还包括可能引起不良生物反应的物理特性。化学毒性的风险是显而易见的，而物理性质引起的生物风险往往被忽视。一般来说，物理特性可能包括表面特性、几何结构和颗粒特性、孔隙特性、对周围组织的机械力、热和电磁效应等。此外，生产工艺和参数的改变也可能影响生物相容性。

　　潜在生物风险的信息来源包括但不限于：制造商以前在具有相同或相似接触方式的医疗器械中使用相同材料的经验、其他制造商在具有相同或相似接触方式的器械中使用相同材料的报告经验、材料供应商提供的信息、处于最终使用状态的器械的化学分析或表面分析以及已发表的文献。在某些情况下，可以使用临床经验（如上市后监管信息）来提供信息。

　　当使用生物评估设备的经验数据来申报新设备时，应在申报的设备和设备之间进行详细的比较。一般来说，申报的装置与生物评估装置越相似（包括其预期用途），风险信息就越适用。

　　对终端设备中使用的材料进行化学分析可以提供大量信息。化学分析可能特别有助于证明先前批准的医疗器械和申报器械的化学毒性之间的相关性。例如，在某些情况下，可以通过化学分析证明，用于生物测试的沥滤液中的可萃取物和沥滤液不会比以前批准的医疗器械带来更多的风险。因此，不需要使用这种浸出介质进行额外的生物试验。此外，化学分析可用于评估从仪器中洗脱的化学物质的毒理学风险。

　　最后，可能存在利用现有信息无法解决的潜在危险。如果在标准配方中加入新的化学成分，由于标准配方中的物质与新加入的化学成分之间可能存在相互作用，因此单独考虑新加入的化学成分和原标准配方中的物质的毒性信息可能是不够的。因此，在风险识别中还应考虑新材料和现有材料之间的化学相互作用等必要信息。

　　生物评价是对医疗最终用途设备的评价。当仪器组件的组合可能相互作用时，需要考虑仪器组件之间的相互作用可能对生物相容性产生的任何影响。

　　1.2 风险评估

　　风险评估需要对处于最终使用状态的设备进行评估。因此，风险评估不仅要评估设备中使用的材料，还要评估生产工艺、制造方法（包括灭菌工艺）以及工艺中使用的加工助剂的任何残留物。

　　风险评估应考虑设备的申报临床用途，包括解剖位置、预期用户、性质、程度、频率、时间和与人体接触的条件。

　　对医疗器械进行生物评价是为了确定器械部件与人体接触引起的任何潜在不良生物反应的可接受性。设备材料不应直接或通过化学成分的溶解产生不利的局部或全身反应、遗传毒性、致癌性或生殖和/或发育毒性，除非可以确定使用材料的益处大于与上述不利生物反应相关的风险。因此，需要使用所有可分析的信息来评估任何针对人体的医疗设备，以确保设备在最终使用状态下的益处超过设备与人体接触引起的任何潜在生物风险。

　　在某些情况下，可能计划使用已知有毒但能满足最终用途的材料。在这种情况下，风险评估应考虑预期使用该产品的人（例如，保护临床医生）和预期使用该产品进行治疗的人，并包括对使用选定材料的潜在优势和考虑的潜在风险降低措施的讨论。

　　在为医疗器械选择合理的生物评价终点时，应考虑器械材料的物理/化学信息、与人体接触的性质、程度、频率、时间和条件。一般来说，设备要考虑的生物评价终点在GB/T 16886.1附录A中有描述。然而，根据装置的物理特性、装置的预期用途、目标人群和/或与人体接触的性质，没有必要测试所有的生物评价终点。相反，GB/T 16886.1标准附录A中确定的生物评价终点可能不足以证明特定器件（例如含有亚微米或纳米级成分的器件）的生物相容性。此外，对于在传统生物相容性研究中尚未评估局部或终末器官毒性或特定毒理学风险的装置，应考虑生物评估终点，如神经毒性和免疫毒性。生物评价应结合具体的临床应用和生产设备中使用的材料，选择合适的生物评价终点。对于特定设备，除了一般评估要求之外，生物评估可能还有其他评估要求。例如，体外辅助生殖装置一般需要小鼠胚胎试验。

　　有些装置是由已发表文献中充分表征了物理和化学性质的材料或在中国上市的医疗器械中具有长期安全使用历史的材料制成的。对于GB/T 16886.1附录A中推荐的生物评价终点，可能不需要测试全部或部分推荐的评价终点。有可能使用现有的数据和信息来支持该装置具有可接受的生物相容性的声明。

　　2. 评估现有数据和信息

　　在医疗器械的生物评价中，考虑所有有用的信息将有助于减少不必要的试验（包括体外试验和体内试验）。这些信息可能包括以下五个方面。

　　2.1 已批准国内注册的医疗器械

　　利用已获得中国医疗器械注册证书的医疗器械材料相关的数据和信息，可以在医疗器械风险评估中发挥重要作用。但可能无法获得注册医疗器械生产企业或供应商的完整制造加工技术，因此使用该企业生产的产品的数据和信息更有意义。申报的器械材料与已获得医疗器械注册证书的器械材料的详细对比（包括但不限于相关检测报告、材料成分详细信息、研究数据等）。可能有助于在适当的时候免除一些甚至所有的生物测试。

　　2.2 医疗器械标准

　　针对特定医疗器械类型或材料的国家标准、行业标准或国际标准有助于风险评估，但使用标准的程度可能取决于标准的特异性和/或材料的特性。理想情况下，标准应该足够具体，以提供与重大风险相关的有用信息。基质材料成分标准可作为风险评估中材料表征的起点。当制造和加工过程可能影响最终医疗器械中的材料时，材料标准的使用可能不足以确定用这种材料制造最终器械的生物风险。

　　2.3 文献和其他公共信息

　　查阅所有有用的文献和其他有关毒性的公共信息，按照科学的综合分析方法对数据进行分析，从而对医疗器械制造中所用材料的毒性风险进行评估。如果无法获得用于评价化学物质安全性的数据，毒理学注意阈值（TTC）可用于评价一些生物评价终点，特别是一些长期生物试验（如致癌性试验）。

　　通过审查现有文献和其他公共信息，我们还可以确定与使用工具相关的特殊风险和可能的风险降低措施。利用文献等公共信息进行风险评估时，需要做出合理的选择，评估信息应与具体医疗器械相关。此外，在使用这些材料相关文献时，还考虑了与医疗器械制造和加工相关的信息。同样，当材料或其供应商发生变化时，文献或其他公共信息（如临床数据）与申报设备之间的相关性也会降低。这些变化可能会影响医疗器械的安全性或有效性，在风险评估中应予以考虑。

　　如果发表的文献可用于支持生物试验豁免，应注意文献中报告的暴露剂量、途径和频率以及申报装置的适用性。此外，虽然文献可能适用于评估生物评估终点，但它可能不适于免除所有生物实验。

　　2.4 临床经验

　　在对该设备进行总体效益风险评估时，应考虑临床经验，然后有必要决定是否需要额外的测试。比如体外试验或体内动物试验中发现的问题，临床经验可以证明。

　　医疗器械/材料的临床经验数据主要来自（如有）：（1）国内外关于医疗器械/材料的临床研究报告；（2）医疗器械上市前按照《医疗器械临床试验良好规范》进行医疗器械临床研究；（3）医疗器械上市后从临床实践中获得的数据，包括医疗器械不良反应事件的报告和报告。

　　但是，一般来说，临床研究对识别生物相容性问题不敏感，可能无法识别由材料引起的临床症状或亚临床症状，或者这些症状可能无法与疾病状态区分开来，因此不可能通过临床数据进行生物评价。

　　上一代器件的临床研究经验可能为下一代器件的生物相容性评价提供有用的信息，但临床数据可能不提供生物相容性方面的信息。

　　2.5 动物实验研究

　　如果医用最终用途器械的动物实验研究数据中包含一些生物评价终点，可能对生物评价有帮助。例如，动物实验研究可以评估装置植入后临床应用部位的局部生物反应和全身生物反应。如果将植入、体内促凝性、急性、亚慢性和慢性毒性纳入具有相应研究终点的动物体内研究设计，并考虑和使用适当GB/T 16886试验方法中的科学原理和建议，则可能不需要进行重复的生物学试验。用现有动物实验代替生物试验时，相关动物实验机构/实验室也应具备相应的生物试验资质。

　　如果动物研究数据（如组织学、尸检）确定了不良生物反应，则应考虑一些额外的生物评估。例如，用戊二醛固定的生物心脏瓣膜在动物研究中可能显示出毒性作用。这些发现通常会导致需要进行额外的研究，如化学表征和毒理学评估，以及一些必要的生物测试，以确定毒性影响的原因，并决定是否需要采取额外的降低风险措施。

　　上一代装置的动物研究经验可以为新一代装置的生物学评价提供有用的信息。然而，在某些情况下，动物研究数据可能不提供生物相容性信息。例如，用于评估人类因素和功能的动物研究通常不包括生物反应的评估，因此它可能不用于支持生物评估。

　　3. 摘要

　　医疗器械生物评价的风险管理侧重于医疗器械整个生命周期的生物相容性。目前，我国医疗器械的生物评价大多依赖于对生物检验结果的判断，但随着生物评价标准的更新和普及，医疗器械风险管理过程中的生物评价理念将对建立科学、合理、高效的生物评价机构发挥重要作用。