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一、前言
二、适用范围
本指导原则所涉及的药物涂层球囊扩张导管是指在《医疗器械分类目录》(2017年第104号)中分类编码为03-13-06下的带药球囊扩张导管,该产品的管理类别为Ⅲ类。03-13-06下不属于本指导原则范围的其它产品、或者有特殊设计、或者分类编码未归类于03-13-06的带药球囊扩张导管,注册申请人可参考本指导原则中适用的内容。三、注册审查要点
注册申报资料宜符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求,同时宜符合以下要求:(一)监管信息
1.产品名称
提供申报产品名称的确定依据。建议使用“球囊扩张导管”作为产品名称核心词,以药物成分、使用部位等作为特征词,例如,紫杉醇涂层冠脉球囊扩张导管。产品名称宜使用中文。2.注册单元划分
药物涂层球囊扩张导管注册单元划分建议依据《医疗器械注册单元划分指导原则》进行,并着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素,如:(二)综述资料
1.器械及操作原理描述
2.型号规格
对于存在多种型号、规格的产品,应当明确各型号、规格的区别。应当采用对比表及带有说明性文字的图片、图表,对于各种型号、规格的结构组成(或配置)、功能、产品特征和运行模式、性能指标等方面加以描述。3.包装说明
说明所有产品组成的包装信息。宜结合影响药物涂层材料稳定性的因素,确认药物涂层是否对包装有特殊要求,说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息,以及无菌屏障系统形式是否对药物涂层产生不利影响。4.研发历程及与同类和/或前代产品的参考和比较
阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,重点宜对药物成分及含量、剂量密度、载药基质、药物配比、药物涂层工艺、药物与球囊结合及药物释放机理等异同点进行描述,并说明选择其作为研发参考的原因。5.适用范围和禁忌证
(1)适用人群:宜明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素,如动脉粥样硬化病变人群、透析患者人群等。(三)研究资料
1.产品性能研究
产品性能研究包括产品性能验证和产品技术要求研究两部分。申请人应依据产品的具体特性开展适宜的性能研究,具体性能验证项目选择可参见附表1,其中不适用的项目,申请人需详细说明理由并提供支持性资料。2.生物相容性评价研究
参考GB/T16886系列标准开展生物学评价,必要时开展生物学试验。由于药物涂层球囊中所含药物对机体的影响一般大于30天,因此药物涂层球囊应按照与人体血液接触的长期植入器械进行生物相容性评估,如需要进行生物学试验的,部分项目(如亚慢性毒性、植入、遗传毒性)可考虑在动物试验中结合局部给药的毒理学数据合并评估;导管管体(除药物涂层球囊部分之外)则可按照与循环血液短期接触的外部接入器械进行生物相容性评估。3.生物安全性研究
对于含有同种异体材料、动物源性材料(例如虫胶)或生物活性物质等具有生物安全风险的产品,应当参考《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则(2017年修订版)》(2017年第224号)提供相应生物安全性研究资料。4.灭菌工艺研究
描述用于保证产品无菌的质量保证体系,明确灭菌工艺(方法和参数)和无菌保证水平(SAL)。药物涂层球囊扩张导管的无菌保证水平(SAL)需达到10-6。若灭菌使用的方法容易出现残留,应当明确残留物信息及采取的处理具体方法和条件,并提供研究资料。5.产品货架有效期和包装研究
适当时,申请人可参考《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品的稳定性研究资料,对于药物相关的稳定性,建议参考药品相关指导原则进行稳定性研究,如对放置条件的选择等。6.临床前动物试验
可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分:决策原则》决策是否需开展动物试验研究。开展动物试验研究时宜符合《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分:试验设计、实施质量保证》中的相关建议。(四)临床评价要求
宜按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。注册申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素,若开展临床试验,则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验,并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。注册申请人如有境外临床试验数据,可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。(五)产品说明书与标签
产品说明书中应明确所含药物,并增加药物过敏等风险提示。如产品进行了磁导航环境下的安全有效性研究,应在说明书奇亿娱乐确与研究资料相一致的相关信息;否则,需注明不能用于磁导航技术。序号 | 建议开展的性能研究项目 | 是否建议列入 产品技术要求 |
备注 | |
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外观/外表面 | 是 | / | |
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尺寸 | 导管外径 | 是 | 1.如果导管各段直径不同,建议逐段分别进行研究。 2.如果导管截面非圆形,建议对最大外径进行研究。 |
导管有效长度 | 是 | / | ||
公称压力下的球囊长度 | 是 | / | ||
公称压力下的球囊直径 | 是 | / | ||
导管置入深度标记位置(如适用) | / | / | ||
导丝交换口位置 | / | 适用于Rx型球囊扩张导管。 | ||
球囊轮廓直径(折叠状态) | / | / | ||
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与导丝的兼容性 | 是 | / | |
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与导引导管/导引鞘的 兼容性 |
是 | / | |
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耐腐蚀性(如适用) | 是 | / | |
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射线可探测性 | / | / | |
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座 | 是 | / | |
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水合性 | / | / | |
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无泄漏 | 是 | / | |
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峰值拉力 | 导管各段及导管与座连接处的峰值拉力 | 是 | 虽然YY0285.1标准中对于0.55mm以下产品未要求,但不意味着性能研究中不评估该风险。 |
尖端抗拉性 | / | |||
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末端头端. | 是 | / | |
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球囊再折叠形态 | / | / | |
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扭转结合强度(如适用) | / | / | |
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球囊疲劳;充起时无泄漏或损坏 | 是 | / | |
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球囊直径与充盈压力的关系 | 是 | / | |
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球囊额定爆破压 | 是 | / | |
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球囊卸压时间 | 是 | / | |
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流量(如适用) | / | / | |
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模拟使用 | / | 在能模拟预期使用条件的模型中,评价球囊扩张导管的如下性能:推送性能、释放性能、输送性能、扭转性能(如适用)、回撤性能、抗弯折性能等。 | |
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药物涂层部分 | 药物的鉴别 | 是 | / |
药物的纯度 | / | / | ||
载药量 | 是 | 应包括药物测定和药物含量一致性测试 | ||
药物降解产物/杂质类型及含量 | / | / | ||
药物体外释放研究 | 是 | 选择合适的靶向血管模型(可不需模拟输送过程),在体外将球囊扩张至标称直径并卸压后,测试血管模型系统中的药物含量。 | ||
溶剂残留 | 是 | / | ||
可降解载药基质的降解特性及降解产物安全性(如适用) | / | 对于预期具有可降解性的载药基质,应描述和评价其降解行为(如崩释、分解和/或溶解的机理),包括中间体和最终降解产物。 | ||
药物剂量密度选择 | / | 评价药物剂量选择的合理性,如需控制药物释放的,还需提供处方信息如比例以及处方筛选依据。当参考前代产品或同类产品选择含量/剂量,需评估产品设计差异的影响,如释放速率不同 | ||
载药基质的选择 (如适用) |
/ | 评价载药基质选择的合理性 | ||
药械结合相互作用 | / | 评价药物、载药基质(如有)与器械三者间的相互作用 | ||
药物涂层完整性 | / | / | ||
药物涂层厚度 | / | / | ||
药物涂层均匀性 | / | / | ||
与术中液体的相容性(如适用) | / | 如暴露与类似造影剂或生理盐水等术中液体时,应评价产品与术中液体的相容性。 | ||
MRI兼容性(如适用) | / | 如采用磁导航等技术时,应考虑加热对组织损失和/或药物有效成分、基质降解的影响。 | ||
药物涂层耐久性 | / | 测试产品在通过导引鞘插入、模拟解剖输送(不包括球囊扩张、卸压、撤回过程)后的的药物含量,以评估药物涂层的耐久性。 | ||
剩余药量 | / | 测量模拟使用(包括插入、输送、扩张、撤回整个过程)后残留在球囊表面的药物量。 | ||
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微粒大小表征及计数、 微粒鉴别和结晶度表征 |
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化学性能 | 化学物质残留量 (如适用) |
/ | 针对终产品中可能存在的有害化学物质,如生产工艺中引入的添加剂、材料单体等预期对人体有严重危害(如有致癌性、遗传毒性等)而需在终产品中严格控制的化学物质。 |
重金属 | 是 | 注意单独制定镉含量。 | ||
pH | 是 | 若药物涂层材料导致某项化学性能结果异常时,建议对无药物涂层产品进行测试,确认其化学性能是否可接受,同时结合药物涂层材料的临床应用史及生物相容性数据,综合评价。若药物涂层可安全用于人体,且无药物涂层产品化学性能结果正常,可不在产品技术要求中制定该项化学性能。 | ||
蒸发残渣 | 是 | |||
还原物质 | 是 | |||
紫外吸光度 | 是 | |||
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环氧乙烷残留量(如适用) | 是 | / | |
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2-氯乙醇(如适用) | / | / | |
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无菌 | 是 | / | |
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细菌内毒素 | 是 | / | |
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与产品配套提供的附件性能(如有) | 是 | / |
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微粒表征应考虑产品通过血管模型插入、输送、扩张、卸压和撤回过程中从产品及附件中释放的预先指定尺寸范围内的微粒数量。 |
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微粒来源可能包括球囊药物涂层、球囊导管系统、产品其他涂层、手术过程中使用的辅助设备和微量环境污染物。 |
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宜选择代表性微粒样品进行化学表征, 以确定微粒材料的化学特性和可能来源。 |
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宜对测试系统(包括血管模型、模拟血管(如适用)和微粒收集烧杯(如适用))进行适当的加标回收研究。 其中血管模型是模拟或复制临床相关并具有足够挑战性的解剖脉管系统的几何模型,产品扩张前需通过此预期解剖结构进行输送。血管模型内应有用于球囊扩张的扩张位点或连接到模型的模拟血管。 模拟血管是指模拟在复制预期临床扩张部位的几何特性、机械特性和/或化学特性的脉管系统。 宜使用代表待研究尺寸的微粒标准品进行加标回收率研究。建议回收微粒在≥10μm和≥25μm尺寸范围内满足≥90% 回收率。量化的最大微粒尺寸应基于回收率≥75%的尺寸。建议最大尺寸至少为50μm。 |
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根据实际临床应用场景选择合适的解剖模型进行产品的模拟使用(包括输送、扩张等),并提供相关选择依据。 在模拟产品输送过程时,血管模型应能模拟具有足够挑战性、曲折的解剖路径几何形状,并宜结合临床使用选择合适的血管通路。不同的预期扩张部位(如颈动脉、冠状动脉、或股动脉)或不同的穿刺部位(如股动脉或桡动脉)宜考虑不同几何形状的血管模型或结合风险分析选择代表临床最苛刻条件的血管模型;还宜考虑血管通路的成角问题。 在模拟产品扩张使用时,也宜选择合理的血管模型或模拟血管,合理地代表药物涂层球囊预期的临床扩张部位。 |
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模拟产品输送时,选择适当血管模型宜考虑的关键特征包括:管腔直径、弯曲半径、弯曲反转、刚性、系统清洁能力、微粒回收能力、与产品直接接触的血管模型内壁材料的摩擦系数等。 模拟产品扩张时,选择适当血管模型或模拟血管宜考虑的关键特征包括:几何形状(如管腔内径、曲率半径、锥度,如适用)、机械特性(如径向顺应性、柔韧性、摩擦系数)、化学特性(如存在的润滑剂、其他制造助剂、材料与药物涂层的相互作用)。 |
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推荐使用符合药典或相关标准要求的水作为溶剂,如果合理,也可以使用其它溶剂。 在进行模拟产品输送时,推荐在37 ± 2°C 的水环境中通过血管模型进行输送。 在进行模拟产品扩张时,应在适当大小的内腔内充盈至额定爆破压力,以保证完全贴壁。还宜根据产品使用说明书选择合理的球囊充起时间。如果说明书中允许药物涂层球囊多次充起,则重复充起和卸压至说明书中允许的最大次数。 |
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需提供微粒尺寸和计数,推荐根据中国药典相关方法计数,如采用其它方法,提供合理说明。 对>10μm的微粒,建议选择代表性微粒进行微粒化学表征和结晶度表征。对<10μm微粒,申请人如认为适宜也可以考虑微粒相关表征。 需结合微粒的化学鉴别和结晶度对微粒持久性、溶解性或其他可能与体内安全性相关特性等有关动力学行为进一步讨论,提供相关信息;若不适用需详述相关理由。 |
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