医疗器械生物学评价系列标准(GB/T 16886)是医疗器械安全性评价的基础标准之一，对于保证医疗器械的安全性起着重要作用。医疗器械噪声的生物学危害分为两个方面：一是材料造成的生物学危害，二是有器械的机械故障引起的生物学危害。生物学评价系列标准主要是针对直接对人体接触、介入或植入人体的医疗器械，提供一套生物学评价程序，通过微生物试验(体外实验)和动物实验(体内实验)评价医疗器械对细胞和动物体的有害作用，并通过以上综合评价预测其在临床使用时是否安全。

　　为了确保医疗器械在临床研究时的安全性，在完成物理和化学性能、加工性能以及外形等有效性评价后，必须进行生物相容性评价，以便于提供进一步有关安全性的数据和资料。由于生物学实验依赖于动物模型和微生物模型，因此在某种情况下，在动物体内出现的组织反应，在人体内不一定出现;在生物相容性评价中好的器械，由于人体和动物的差异，也会在某些病人身上产生不良反应，这就需要在临床研究中进一步评价，以确保大范围临床使用时的安全性。

第一部分：生物相容性评价的意义、基本概念与程序

　　1、生物相容性评价的意义

　　医疗器械生物相容性评价的概念可以理解为：将预期用于人体的医疗器械在进入临床前首先对其所采用的材料进行定性分析以及对已有资料或相关信息进行分析，然后进行各类生物学评价试验，通过综合分析和数据分析或安全性试验评估，对该医疗器械应用人体的风险作出相对科学的评价。由此可见，在生物学评价的整个过程中，既离不开对以往和现有信息或资料的分析判断，也离不开合理正确的生物学试验项目和方法的选择，更离不开综合评价能力的应用。

　　生物相容性评价的意义在于预测医疗器械在人体接触使用过程中的潜在危害性，更确切地说，生物学评价是根据现有的科学技术能力和认知水平，将医疗器械不安全的风险性减少到低程度。总而言之，医疗器械的生物相容评价是促进医疗器械市场繁荣以及医疗健康事业发展的核心。

　　在这里需要强调的一点是：切勿将生物相容性评价与生物学实验混为一体，前者是一种综合性的分析与评价，获得的是对终产品在未来人体应用时是否相对安全或目前是否可接受的结论;而后者仅仅是对产品进行一项或多项生物学性能的检测，获得的只是产品在所受检生物性范围内是否符合相关标准的试验报告。

　　2、生物相容性评价的基本概念

　　生物相容性：指器械在宿主的特定环境和部位，与宿主直接或间接接触时所产生的相互反应的能力。也可以理解为医疗器械在生物体内处于静态或动态变化过程中，能耐受宿主各系统作用而保持相对稳定，不被排斥和破坏的生物学性能。

　　动物保护与3R原则：人道地进行动物实验，包括善待动物和采用高标准的笼舍，以及应用人道的实验技术，以保证试验的科学、安全和有效和善待实验动物。促进今后进一步“减少”应用动物的数量;“优化”在动物中减少或除去痛苦或苦恼的试验方法;以及其他的合乎科学、有效的不需要动物的方法来“替代”动物实验。

　　试验样品：只用于生物学实验的实验材料、器械，器械部分、组分或浸提液。

　　材料：指任何用于医疗器械及其部件的合成或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其他无生命活性的物质，包括经处理过的无生命活性的组织。

　　参照材料：指具有充分重现性的一种或多种特性值，并经适当鉴定过的材料。能用于标定仪器、评价测量方法或给材料赋值的材料或物质。

　　浸提液：浸提试验样品后的液体。

　　浸提介质：用于浸提试验样品的液体。

　　产品：指处于“使用”状态的医疗器械或材料。

　　降解：器械或材料的解体。

　　生物降解性：指在特定的生物环境能引起器械或材料逐渐被破坏(或解体)的特性。

　　生物可吸收性：指器械或材料在人体的生物环境中能被降解和吸收的特性。

　　可沥滤物或可溶出物：指从器械或材料中可浸出成分，但不是化学降解产物，如添加剂、聚合物材料中的单体或低聚物。

　　腐蚀：因化学或电化学反应引起的对金属类器械或材料的侵蚀和破坏。

　　降解产物：指由原始器械或材料分离出来的任何物质，或由化学裂解或材料的分解而产生的产物。

　　残留单体：构成聚合物链、仍存在于聚合物材料中的、未发生反应的化学成分。

　　水解降解：在水溶液的作用下，聚合物奇亿娱乐键的断裂。

　　氧化降解：在氧化剂的作用下，聚合物奇亿娱乐键的断裂。

　　碎片：因聚合物材料降解而生成的颗粒物质。

　　电解质：能传导电流的含有离子的溶液。

　　与血液的相互作用：是指血液或血液成分与器械或材料间的相互作用所导致对血液、器官、组织或器械的影响。这种影响可能无临床意义，也可能具有临床意义，即对机体产生不良作用。

　　致癌性：能引起组织恶性肿瘤形成的特性。

　　诱变性：能引起细胞中遗传编码发生改变的特性。

　　致肿瘤性：能引起恶性肿瘤或良性肿瘤形成的特性。

　　细胞毒性：能引起细胞生长抑制、功能改变、变异、溶解及死亡等损伤现象的能力。

　　致敏性：能引起生物体出现过敏症状的能力。

　　热原性：由材料、内毒素或其他物质介导的能引起生物体发热反应的能力。

　　溶血：因红细胞破裂或部分受损导致血红蛋白从红细胞中释放。

　　血栓形成：由血栓引起的血管、器械部分或完全闭塞的体内现象。

　　凝血：凝血因子级联活化作用所致的现象。

　　血小板：存在于循环中的无核细胞体，黏附于表面并聚集成止血栓子以减少出血。

　　全身毒性：涉及整个生物体的毒性。

　　遗传毒性：能引起基因突变、染色体结构畸变以及其他DNA或基因变化的能力。

　　免疫毒性：外来物质直接或间接引起生物体免疫系统的不利反应。

　　免疫原性：能够刺激生物体免疫系统的细胞产生的特异性免疫反应。

　　3、生物相容性评价的程序

　　医疗器械生物相容性评价一般应遵循以下程序：

　　(1)医疗器械所选用的材料的评价;

　　(2)医疗器械的生物相容性评价，包括与已上市产品的对比、确定器械的接触类型和时间、生物学试验项目的选择和进行试验等四个方面。

　　(3)器械上市后的重新评价。

　　由上述的评价程序可知，医疗器械产品从一开始的材料选择和设计，到产品的上市及上市后的评估，整个过程中的任何一个环节都有可能会直接影响医疗器械的生物安全性，特别是对于组成器械的材料选择以及整个器械的加工工艺和灭菌方式，它们在很大程度上对产品的生物学性能起着关键性作用。

第二部分：生物相容性评价的基本原则与分类 一、医疗器械的生物相容性评价一般应遵循以下一些基本原则：

　　所有被评价的对象都应该是处于“使用”状态的医疗器械产品，也就是必须是产品。产品与组成该产品的材料或半成品在生物学性能上可能会存在差异，有的甚至是非常的差异，因此，只有对产品进行评价，才能真正反映临床实际应用中该器械是否安全。

　　生物相容性评价需要考虑除原材料本身特性以外的其他影响产品生物安全性的因素，比如，生产或加工过程中所用的其他材料，如助剂、工艺污染和残留、可沥滤物、降解产物、其他成分以及它们在产品上的相互作用、产品的性能和特点等。在做生物学评价前，对材料进行定性和定量分析的目的是可以避免进行一些不必要的生物相容性试验，如有些已知的化学添加剂或残余单体在使用过程中，即使很微量地存在于产品中，也可能会造成对周围组织的损害，所以在确定进行生物相容性试验前，需认真分析和尽可能掌握上述的影响生物安全评价的因素，这样有助于对结果的评判与解释，

　　绝大多数的医疗器械产品在使用前都需要经过消毒灭菌的过程，考虑到灭菌可能那个对产品的潜在作用以及伴随灭菌而产生的毒性物质有可能会存留在产品上，因此，应选用与临床应用时相同灭菌方式的产品，即灭菌过的产品或灭菌过的产品中有代表性的样品作为生物学实验的样品，这样才能有效评价产品的生物安全性。

　　生物相容性评价前，需要确定医疗器械在人体应用时的作用类型以及与人体的接触性质、程度、时间和频次等，其作用类型包括短期或一次性的、长期或特异性作用，在实际应用中有时会出现这样的现象：即当一种材料同时用于几种类型的器械时，表现出与一种组织接触时显示是安全的，而与另一种组织接触时则出现很高的毒性反应，这是因为医用产品的潜在危害性取决于它们在人体使用的部位和时间，被接触的不同组织、不同的接触频率和作用强度等因素都会影响医疗器械的生物安全性。

　　生物相容性评价中的试验选择，原则上应参照GB/T 16886.1所推的评价试验指南的要求，但由于医疗器械本身的多样性和复杂性，对任何一种医疗器械产品而言，所推的各种试验并非都是必须得和/或可行的，应该视产品的具体情况选择合适的试验项目。对有些产品来说，即使指南中未推的试验也可能是必须要做的。

二、生物相容性评价试验的分类

　　医疗器械生物相容性评价的主要内容包括对现有信息的分析、系列生物学试验、对结果的综合判断以及上市后的重新评价。其中，生物学试验是生物相容性评价的主要内容，通过生物学试验，可以推测医疗器械产品应用于人体后是否可能会引起机体的生物反应，为其生物安全性提供科学依据。根据GB/T 16886 系列标准，生物学试验主要包括：

　　细胞毒性试验;

　　致敏试验;

　　刺激试验或皮内反应试验;

　　全身急性毒性试验(含热源试验);

　　亚急性(亚慢性)毒性试验;

　　遗传毒性试验;

　　植入试验;

　　与血液相互作用试验;

　　慢性毒性试验;

　　致癌性试验;

　　生殖与发育毒性试验;

　　生物降解试验(包括聚合物、金属与合金、陶瓷降解试验)。

　　上述试验都是根据医疗器械产品本身的特性、与人体接触的性质和时间而被选择应用的。对一种医疗器械来说，只有正确的、合理地选择和设计评价试验的项目，才有可能做出相对科学的评价结论。

第三部分：生物学评价试验 细胞毒性试验

　　细胞毒性试验是运用细胞培养技术，检测医疗器械和(或)其浸提液可能造成的细胞生长抑制、细胞代谢障碍、细胞变异、细胞溶解、细胞死亡等影响细胞正常功能和生物学行为的作用。该实验的条件是在离体状态下进行的，属于体外试验。

　　细胞毒性试验的特点：能在短期内检出样品对细胞形态、代谢和功能的影响作用，能对毒性物质具有较大的敏感性，能低价快速筛选批量样品，能定量分析实验结果，实验重复性好，操作相对简单，试验方法易标准化，从而有利于各实验室之间的试验结果比对，同时减少不必要的体内动物实验。

　　由于引起细胞毒性的物质多来自于材料或器械中存在的一些可沥滤物质、添加剂、残余单体或物质、加工过程中的污染物、生物降解产物等，另外材料表面的化学性质也会改变细胞膜的功能特性，因此，评价细胞毒性的重点主要放在对材料或器械本身的特性、添加成分、生产工艺以及灭菌方法等方面。细胞毒性有以下两种评价方式： 一是生物学终点评价;二是接触方式评价形式。

　　生物学终点评价：1)细胞形态学评价，主要是观察细胞的形态变化;2)膜效应评价，主要是从细胞膜的通透性改变来鉴别存活细胞与死亡细胞;3)细胞代谢活动评价，通过检测细胞生物代谢活性或生物合成功能的改变来了解细胞损伤作用。4)细胞增殖率评价，主要是观察细胞生长速度和增值率的变化。

　　接触方式评价：1)浸提液接触方式：该方法的优点是浸提液容易获得、可以经离心或过滤后去除一些杂质颗粒、能与培养的细胞广泛地接触、可以用于分析材料中各组成成分机器浓度对细胞毒性的影响等。然而，浸提液接触也具有不足之处，主要是它与医疗器械的临床实际使用情况存在一定的距离。2)直接接触方式：该方法基本上是模拟了医疗器械的实际应用情况，但是这种方式有时会因为重力、形状和接触方式等的原因对细胞产生机械损伤，从而影响评价的准确性。3)间接接触评价：该方法采用琼脂或醋酸纤维素膜，将细胞与被测样品隔离开来，模拟了某些医疗器械产品的应用状况，但该方法需要制成标准试件，对有的产品可能不适合。

致敏试验

　　致敏试验是在小动物体上进行的、用于检测医疗器械和(或)其浸提液潜在的产生的异常或病理性免疫反应的试验。该反应属于IV型免疫变态反应，即为迟发型超敏反应，其反应过程一般分为两个阶段：第一阶段是T细胞致敏阶段(诱导阶段)，由外来的(非己体)抗原物质接触生物体后刺激机体免疫系统的T细胞增殖分化，形成具有针对某一特定抗原的致敏淋巴细胞，这一阶段大概需要1-2周;第二阶段是致敏T细胞的效应阶段(激发阶段)，当致敏的淋巴细胞再次接触相同抗原时，一方面试图杀伤这些抗原靶细胞，另一方面释放一系列淋巴因子，产生免疫效应和导致以单核细胞为主的局部浸润、组织变性坏死为特征的超敏反应炎症，具体表现为皮肤局部红斑、水肿等反应。

　　尽管致敏反应是属于体内试验，试验条件要求相对较高，时间也较长，但是该实验到目前为止还没有其他有效的体外方法可以替代，因为体外环境还不能模拟生物体复杂的免疫系统。根据现行国家标准的试验方法，致敏试验大剂量法和封闭斑贴法两种，一般认为大剂量法的灵敏度要高，故大剂量法常作为生物学试验的方法。

刺激或皮内反应试验

　　刺激试验是根据医疗器械临床使用状况，将器械和(或)其浸提液直接接触规定的动物实验部位，在一定时间内观察动物局部反应，以评价医疗器械产品潜在的组织刺激作用。