生物药一般具有高度异质性及相对复杂的质量属性，且其质量高度依赖于生产工艺。生物类似药与参照药的质量不可能做到完全一致，监管部门对生物类似药的要求一般是应与参照药“相似”，生物类似药的开发者应遵循相关法规及指导原则，使用先进的分析技术对产品的质量属性进行全面严谨的分析，并以科学的评价方法对生物类似药与参照药的相似性进行判断。

　　自2005年10月欧洲药品管理局(EMA)率先制定生物类似药相关的指导原则以来，世界卫生组织(WHO)、美国食品药品管理局(FDA)等机构陆续发布生物类似药相关的指导原则，中国药品监管部门也于2015年3月发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》。

　　各生物类似药指导原则对研发和评价基本原则及药学研究方面的关键考虑点等进行了阐明和规范。例如，中国发布的指导原则对药学研究和评价方面作了相应规定：对于分析方法，应采用先进的、敏感的技术和方法;对某些关键的质量属性，应采用多种方法进行比对试验研究;对于特性分析，应根据参照药的信息，评估每一个质量特性与临床效果的相关性，并设立判定相似性的限度范围。对特性分析的比对试验结果进行综合评判时，应根据各质量特性与临床效果相关的程度确定评判相似性的权重，并设定标准。常用的方法有风险评估法。对于各项质量属性，可以根据参照药的信息、文献知识及对该类生物药的认知等，从对有效性或活性、PK/PD、免疫原性、安全性的潜在影响方面对每一个质量属性进行风险评估，将质量属性的关键性分为高、中、低等不同级别，并依据风险评估结果，分别设立相似性评价标准，依据该标准对各项质量属性进行评价。

　　在相似性评价标准的制定中，EMA推荐使用参照药质量属性的上下限范围作为评价标准，也可以使用经过评估的统计模型。

　　FDA在 2017年发布的“统计方法评估分析相似性”指南草案中曾建议设立三层级评估体系(threetiers)，通过分析单个质量属性(如结构、理化性质、生物活性等)对安全性和有效性的潜在影响来确定其层级，按照相应的评价标准对该属性的相似性进行评估。对于临床效果风险高或直接表明作用机理的关键质量属性，可归为层级1，相似性评价标准设定为“生物类似药和参照药均值差异90%置信水平下的置信区间处于参照药平均值±1.5倍标准差范围内”，具体检验方法为对确定批数的生物类似药和参照药检测均值进行双单侧等效性检验。对于临床效果风险相对较低的质量属性，可归为层级 2，按参照药平均值±3倍的标准差来设定相似性评价标准，不适用的情况下还可采用预设范围法等。对于临床效果风险最低或不可量化的质量属性，可归为层级 3，采用图谱比对等进行定性分析。参照该草案推荐的参照药及生物类似药的批次、统计学的评估方法被认为影响生物类似药开发的成本和效率，已于2018年6月被FDA撤销。FDA 2019年发布的指导原则草案指出，对于高风险和中风险的质量属性，相似性评价可以采用质量范围法，比如生物类似药90%以上批次处于参照药平均值±×倍标准差范围内，“×”需根据属性特点进行科学的评判并与监管机构进行沟通来确定;此外，药企也可以采用其他数据分析方法，如等效验证法。

　　中国药品监管部门于2021年2月发布了《生物类似药相似性评价和适应症外推技术指导原则》，该原则指出，对中高风险质量属性可采用质量范围法进行定量评估，对低风险和无法采用定量方法评价评估的质量属性可采用头对头定性比对或谱图比对的方法进行评估。

　　生物类似药相似性评价标准的制定，需要充分、科学地使用统计学工具，同时需要不断积累数据，增加对生物类似药的质量属性与临床效果关联性的认识。

　　(摘编自《生物类似药从研发到使用》，中国医药科技出版社出版)