背景介绍：

　　近年来，外用贴剂因其独特的药物输送方式备受关注。透皮贴剂是一种经皮给药系统，通过将活性成分递送穿过皮肤并进入全身循环，实现药物的治疗效果。相比局部递送系统，透皮贴剂可以在完整的皮肤表面或有疾患的皮肤表面发挥作用。透皮贴剂的制备原料通常是由原料药物和适宜的材料组成，形成一种薄片状柔性制剂。这种贴剂能够全身性地输送药物穿透皮肤进入血液循环系统，产生全身作用。而局部作用的贴剂主要用于阵痛等症状的缓解，如活血止痛膏、氟比洛芬、洛索洛芬钠巴布膏等。

　　透皮贴剂的优势在于去除了药物经过肝脏的首过清除效应，避免了药物对胃肠道的刺激，从而降低或避免了副作用的发生。此外，透皮贴剂具有较好的药物靶向性，可减少药物使用剂量，并提供更便利的用药方式。因此，透皮贴剂在治疗多种病症和疾病方面应用广泛，包括绝经引起的中度至重度血管舒缩症状、阿尔茨奇亿娱乐病、注意力缺陷多动障碍、重度抑郁症、慢性疼痛控制、恶心和呕吐预防、预防心绞痛等。

　　据数据研究显示，未来10年内，透皮给药制剂的市场将保持2位数的年复合增长率，远超医药工业的平均增长率。目前，美国和日本是市场体量最大的国家(约26亿美元)，其次是德国(约3.7亿美元)。在透皮给药技术领域，美国、日本和欧洲处于领先地位，而中国市场相对较为空白。

　　因此，本文旨在概述透皮贴剂的特点、国内外获批的药物、处方以及工艺研究等方面的进展，以期为我国开展贴剂类研究提供参考。透皮贴剂的特点包括方便的用药方式、副作用较低、药物的靶向性好以及药物使用剂量的减少等。同时，透皮贴剂在治疗多种疾病方面展现了广阔的应用前景。

　　在国际市场上，透皮给药制剂的发展势头强劲，预计未来的增长率将远超医药工业的平均水平。目前，美国和日本是市场体量最大的国家，而中国在这一领域相对较为滞后。因此，我国有望加快透皮贴剂的研究与发展，提高在该领域的竞争力。

　　透皮贴剂的成功关键在于药物的穿透性和贴剂的适应性。因此，研究人员需要关注透皮贴剂的制备原料、药物的选择和适宜的贴剂材料，以确保药物能够有效地穿透皮肤并发挥作用。此外，研究还需要关注透皮贴剂的稳定性、持续性和药物释放的控制等方面，以提高贴剂的效果和可靠性。

　　在国内，透皮贴剂的研究和开发还处于初级阶段，但是随着人们对贴剂的关注不断增加，这一领域的发展前景广阔。同时，我们也可以从国外的经验中借鉴，学习先进的技术和管理经验，加快透皮贴剂的研究进程，提高我国的技术水平和市场竞争力。

　　综上所述，透皮贴剂作为一种创新的药物给药方式，具有广阔的应用前景。通过加强研究和开发，我们有望为人们提供更便捷、有效和安全的治疗方案，改善患者的生活质量。因此，透皮贴剂领域的研究工作具有重要的意义，值得我们进一步深入探索和推进。

1. 人体皮肤的组成结构

　　人体皮肤是一种高效的屏障结构，图1显示了皮肤的结构[4]。它既能够防止体内水分过度流失，又能够阻止外部生物的侵入。

　　透皮给药具备持续和可控释放药物的能力，这种便利的给药方式可以提高患者的依从性。然而，由于皮肤的屏障作用，药物分子的穿透受到限制，这在临床应用中是一个挑战。皮肤的屏障主要由角质层的细胞间脂质双层组成。角质层形成了几乎所有化合物扩散的速率控制屏障，其厚度约为10-20微米，表面层具有高度的疏水性。角质层由由死亡、扁平且富含角蛋白的角质细胞构成，这些细胞被复杂的细胞间脂质包围。细胞间脂质包括神经酰胺、游离脂肪酸、胆固醇和胆固醇硫酸盐等物质。细胞间脂质的最重要特点是它们形成有序的双层结构。分子穿过角质层的主要扩散途径是细胞间隙，扩散剂必须依次穿越许多亲水性和亲脂性区域的弯曲路径[5]。因此，透皮给药的候选药物通常具有三个共同特征：相对较低的剂量、分子量小于400道尔顿和亲脂性。透皮贴剂通常在数小时延迟后达到治疗性血浆水平。

　　通常情况下，评估局部给药的可行性更加困难，因为对于所需的治疗效果，皮肤水平通常是未知的。对于透皮给药，通常有一个明确的终点，即达到有效治疗所需的血浆水平。

2. 透皮给药系统的概述和组成

　　透皮给药系统(TDS)设计用于将活性成分(药物)穿透皮肤并进入全身循环，而局部递送系统旨在将活性成分递送到局部组织。透皮贴剂通常由背衬层、药物层、促渗层、压敏胶和保护层等多层组成。根据设计原理，透皮给药系统可分为骨架型和储库型两种类型。

　　骨架型TDS含有一种或多种活性成分，这些成分溶解或部分悬浮在各种成分的混合物中，包括粘合剂、促渗透剂、柔软剂和防腐剂。制备骨架型TDS通常使用溶剂、水凝胶或热熔法。图2展示了骨架型TDS的示意图，尽管骨架型TDS可能还包括额外的层和更复杂的设计。

　　储库型TDS类似地包含各种液体或半固体形式的成分，储库型TDS通过热密封区域将活性物质凝胶保留在背衬膜和微孔膜之间。图3展示了储库型TDS的示意图。由于储库型TDS具有固有的故障模式和安全风险，FDA建议制造商和申请人将重点放在骨架型TDS的开发上[1]。

3. 国内外批准的药物

　　目前，国内已经获得批准上市的透皮贴剂类药物的适应症主要集中在精神神经和抗炎镇痛等领域。下表1和表2列出了部分国内外申报和获批的透皮贴剂类药物[6]。

　　国内已批准的局部起效贴剂类药物主要用于局部镇痛等领域，例如氟比洛芬凝胶贴膏、洛索洛芬钠贴剂、酮洛芬贴剂、吲哚美辛巴布膏等。

4、处方和工艺研究

　　透皮贴剂的质量受到原辅料选择的直接影响。因此，在选择原辅料时，需要深入研究其生产工艺和质量特性，以更好地控制制剂的质量和稳定性。

　　4.1 处方组成

　　透皮给药的候选药物通常具有三个共同特点：相对低剂量的有效性、分子质量小于400 Da和亲脂性。基于这些特点，应选择溶解度较高、脂溶性较好且熔点较低的药物。同时，药物在水和油中的溶解度最好在1mg/mL以上。在确定活性成分后，还需要考虑活性分子与辅料之间的相互作用是否对药物的透皮过程产生影响。常见的透皮制剂处方除了原料药外，还包括黏合剂(也称为压敏胶，是透皮贴剂的关键辅料)以及交联剂、保湿剂、增粘剂、赋形剂、促渗剂、表面活性剂和抑菌剂等。根据不同类型的透皮贴剂，选择适当的辅料添加，还需要考虑最终药物制剂的粘附性、药物渗透性以及对皮肤的刺激性等影响。进行辅料间的相互作用试验和体外渗透性等试验对于制剂处方的开发至关重要。FDA建议在整个产品生命周期中对所购进的原辅料的质量均一性进行识别、评估和适当控制[8]。

　　4.2 工艺研究

　　透皮贴剂的制备工艺主要包括将原料药和交联剂等固体或液体物料溶解于适当的溶剂中，然后与其他辅料(如压敏胶、促渗剂)混合均匀后涂布于保护层上，干燥后固化成型，进行复合层压、裁切和包装，并最后密封保存。药物应在溶解后加入，对于难溶性物质，可以分散在成膜体系中，也可以添加增溶剂或制备为脂质体等形式。

　　在批量放大过程中，尤其要注意处方工艺与生产线等可能随着批量变化而调整的微调。这些微调可能对体外释放、药物在皮肤中的渗透和粘附性产生较大影响，因此建议在进行放大生产之前进行全面评估。

5、临床试验要求

　　透皮贴剂类药物的临床研究方法根据其吸收特征而定，包括体内药代动力学方法、药效学方法、临床终点方法、皮肤PK研究方法、体外终点研究方法以及豁免情况。在全球范围内，美国、欧盟、日本和加拿大等地都针对局部用药发布了研究指南。每个指南都详细描述了基于药物特性、作用部位和给药剂型等具体情况的临床研究方法。

　　目前，国内大部分透皮贴剂类药物主要集中在仿制药领域，可以参考《以药动力学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》进行生物等效性试验，并结合贴剂的特点进行粘附性、皮肤刺激性以及药物残留等研究，以申请国内上市批准。

　　对于局部给药局部起效的透皮贴剂类药物，可以参考《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》。根据创新药和仿制药的不同类型，需要综合考虑药物的处方组成、剂型、给药装置、非临床药代动力学、药效动力学及毒性等特征，并开展不同类型的临床试验以满足上市要求。临床终点生物等效性研究是目前评价局部用药生物等效性的常用方法，也是FDA认可的研究方法。该方法通过证明在患者中的安全性和有效性等方面与参比制剂等效，确定两种制剂的生物等效性。

6、展望

　　透皮给药系统具有安全可控性，并结合其自身优势和特点，成为医药行业研究人员的热点课题，同时也为患者提供了一种新的治疗选择。透皮给药作为一种特殊复杂的给药途径，从传统的中药

　　橡皮膏发展到利用奇亿娱乐制剂工艺的多种贴剂剂型，为患者的疾病治疗和健康管理提供了良好的平台技术。通过这一平台技术，结合中药、化学药物和生物药物，透皮贴剂为慢性疾病管理提供了广阔的应用前景。随着医药水平的提高、贴剂使用材料的进步和人们认识的加深，相信透皮贴剂在疾病治疗方面将取得突破性的进展。

参考文献

　　[1] Transdermal and Topical DeliverySystems-Product Development and QualityConsiderations;

　　[2] 2020 中华人民共和国药典:

　　[3] 透皮贴剂仿制药研发和监管考量

　　[4] Development and evaluation of transdermal patch;

　　[5] Transdermal Drug Delivery Systems Revised and Expanded;

　　[6] 国内外透皮贴剂申报上市进展及药学研究探讨;

　　[7] 透皮制剂质量评价要点分析及开发策略，

　　[8] Guideline on quality of transdermal patches