引言：多中心医疗器械临床试验的中心效应即由于各中心的试验条件不完全相同，不同中心在受试者基线特征、临床实践等方面可能存在差异，导致不同中心间对应的总体疗效差异。中心效应只存在于多中心临床试验中，而单中心临床试验是无需考虑的。

　　一、什么是中心效应

　　1、效应
　　一个因素不同水平所对应的总体疗效差异可以称为该因素的效应。如干预效应，当干预措施为分组使用不同医疗器械时，试验器械和对照器械所对应的总体疗效差异称为干预效应。常用的效应指标如率差、率比、均值差值等。

　　2、中心效应的定义
　　中心效应即由于各中心的试验条件不完全相同，不同中心在受试者基线特征、临床实践等方面可能存在差异，导致不同中心间对应的总体疗效差异。中心效应只存在于多中心临床试验中，而单中心临床试验是无需考虑的。

　　3、评价中心效应的必要性
　　多中心医疗器械临床试验各中心间结论应当一致。但是当各中心的结论差异较大时，无法真实反映医疗器械的有效性。因此在疗效评价时，需考虑疗效在中心间的差异。

　　二、出现中心效应的可能原因

　　1、客观因素
　　虽然试验方案规定了统一的纳入和排除标准，要求实验室的检测方法等诸多条件尽可能一致，但同一医疗器械在不同中心间的试验结果难以表现出完全一致。还可能受到诸多因素的影响，如受试者的人种差异、年龄差异、病情差异和各中心的医疗水平、业务素质、技术条件及地域差异等。因此中心效应总是客观存在的。

　　2、主观因素
　　一般情况下，大多数医疗器械需要研究者直接操作，其有效性与研究者的使用熟练程度有直接关系，熟练使用产品可以产生更好的疗效。如果方案中的评价指标定义不清晰，各中心研究者对其理解可能存在偏差，如量表评分等较为主观的指标。此外，若未对各中心例数进行合理控制，个别中心可能会因为入组速度较慢，最终样本例数过少，由此也会导致结果的不稳定，疗效与其他中心明显不同，很有可能导致中心效应。

　　三、如何评价中心效应

　　1、交互作用
　　在评价中心效应时，有时会出现交互作用，我们先来了解一下交互作用的概念。在一个试验中有两个或两个以上的处理因素，如果A因素对因变量的效应在B因素的每一个水平上有差异（或者反过来），那么就说A和B之间有交互作用。试验组和对照组的疗效之差在各中心间存在差异，即组别和中心有交互作用。

　　2、中心效应的常见分类情况
　　为了方便大家更直观地理解中心效应，我们通过下面四个图来说明。假设有多中心临床试验，其主要评价指标为有效率，包括四个研究中心，干预因素为分组（试验组和对照组），干预效应则为试验组与对照组的疗效差异，即试验组与对照组间有效率的差值。评价是否存在中心效应，可能得到的结果主要分为四种情况，简单概括分别是：无中心效应、有中心效应但无交互作用、有中心效应与定量交互作用、有中心效应与定性交互作用。

　　3、无中心效应
　　各中心试验组（或对照组）的疗效相近，试验组与对照组的疗效之差也相近，是比较理想的情况。

　　4、有中心效应但无交互作用
　　虽然各中心试验组（或对照组）的疗效差异显著，但试验组与对照组疗效之差相近，称干预效应在各中心间是同质（或齐性的）。

　　5、有中心效应与定量交互作用
　　虽然各中心试验组（或对照组）的疗效差异显著，且至少存在两个中心间试验组与对照组疗效之差的差异显著，但各中心试验组疗效均高于对照组。

　　四、中心效应如何控制？

　　对于中心效应的评价，涉及到2个问题，是否存在中心效应以及如何扣除中心效应的影响对疗效进行比较。

　　对中心效应的处理下面从临床试验的三个阶段（试验设计阶段、实施阶段、报告阶段）展开论述。

　　在试验设计阶段，需要对中心数量、各中心入组数进行综合考虑，避免个别中心病例数较多而产生显著的中心效应。另外，针对多中心临床试验的随机化，需要明确中心分层随机的适用条件，探索在控制多个分层因素随机的基础上控制中心因素实现方法。

　　在试验实施阶段：① 推进临床试验电子化管理系统（clinical trial management system，CTMS），提高多中心临床试验管理的效率，使中心间信息交流共享更便捷。推进源数据的电子化和电子数据采集系统（electronic data capture，EDC），提高数据采集的准确性与时效性，最终实现源数据的电子化采集、集中化的远程质控和源数据的核查工作。② 试验开始前对工作人员严格培训，要求各研究中心的研究者操作规范，评定量表（或治疗效果）时统一标准。③ 对于像影像学结果等较为主观的判定，可设中心实验室，安排相关人员统一读取结果。

　　在试验报告阶段：作为临床试验报告规范的扩展，制定多中心临床试验的报告规范，推荐以科学合理的方法评估、处理、解释中心异质性。倡导多中心临床试验在研究结果中报告分中心信息及病例数分配，监查、数据管理等试验质控方式，及主要疗效指标的分中心结果和中心异质性评价。