医学的进步是以研究为基础的，这些研究在一定程度上赖于以人作为受试者的试验。--《赫尔辛基宣言》

　　本期的重点，我们来说说Ⅰ期临床试验的点点滴滴。首先了解一下什么是Ⅰ期临床研究？

　　Ⅰ期临床研究定义：新药试验的起始期，包括耐受性试验、药代动力学研究、药物相互作用、各种影响因素等。目的是确定可用于临床新药的安全有效剂量与合理给药方案。根据药物类别不同，Ⅰ期临床研究的内容不同。必须在SFDA规定的国家药品临床研究机构(Ⅰ期)进行。

　　Ⅰ期临床试验要点

　　新药临床研究的起始阶段，选择一定数量的受试人数，要求必须身体健康且初始剂量需从绝对安全范围开始。目的在于： 1) 考察人体对该药的耐受性； 2) 了解ADME； 3) 确定临床试验的安全剂量； 4) 确定合理给药方案； 5) 其他：依研究内容而定。

　　新药Ⅰ期临床研究的内容有哪些？

　　主要研究药物特点，包括它的耐受性(需要多次验证，单剂、多次研究)和药代。

　　药代包括一般药代(也需要进行多次验证，单剂、多次研究)，需要充分考虑影响因素，主要有性别、人群、吸收、分布、代谢(代谢途径、代谢产物、代谢产物活性、毒性，代谢产物的定量分析和物料平衡)、排泄等，如果是群体药代还应分别统计各年龄段(老年、青年、少年等)，特殊人体药代(考虑肝肾功能受损情况)及患者药代。

　　其次，包括PK/PD(临床抗菌药物是否合理)，心脏QT间期影响，血生化影响，免疫系统影响，药物相互作用等等，都是新药Ⅰ期临床研究的研究内容。

　　Ⅰ期临床研究项目的时间顺序

　　第一阶段(开始人体暴露)：
　　耐受性研究和药代研究， PK/PD等；
　　确定健康人体耐受剂量、吸收、性别、食物影响等；

　　第二阶段(健康人体)：
　　药物相互作用、QTc/血生化/免疫影响、PK/PD、群体药代、体内过程、代谢产物、酶底物等；

　　第三阶段(患者体内)：
　　PK/PD、不同肝肾功能PK、患者药代、患者的群体药代等；

　　Ⅰ期临床试验工作程序

　　第一部分 伦理申请

　　1. 接到药政管理当局(SDA)下达的批件；
　　2. 阅读有关资料及文献确定评价剂量；
　　3. 制定I期临床试验方案、CRF、IF；
　　4. 呈报伦理委员会审批；
　　5. 签订合同；
　　6. 接收试验用药；
　　7. 开始临床研究。

　　第二部分 试验准备工作

　　1. 招募志愿受试者；
　　2. 准备知情同意书；
　　3. 准备记录表格与试验流程图；
　　4. 血药浓度监测方法标准化考核；
　　5. Ⅰ期病房准备(监护、急救、观察等)；
　　6. 制定SOP，试验 进度计划；

　　第三部分 试验进行

　　1. 受试者签署知情同意书；
　　2. 筛选志愿受试者；
　　3. 合格受试者随机分组；
　　4. 按照试验方案与进度计划进行Ⅰ期临床试验；
　　5. 及时填写CRF。

　　第四部分 试验结束

　　1. 数据处理、统计分析；
　　2. 总结报告。

　　撰写Ⅰ期临床试验方案应注意哪些要点？

　　1. 研究目的(主要、次要)
　　2. 研究设计
　　3. 志愿者选择(入选、排除)
　　4. 剂量确定
　　5. 研究治疗
　　6. 研究分配
　　7. 药物供应(剂型和包装、准备和发放、药物服用、依从性)
　　8. 药物储存和清点
　　9. 伴随用药
　　10. 试验方法
　　11. 试验药物、试剂
　　12. 仪器设备
　　13. 研究程序(筛选、研究周期)
　　14. PK样本的采集和分析(PK)
　　15. 志愿者退出
　　16. 评价(耐受性、PK、安全性、BE )
　　17. 不良事件报告(定义、报告期限、严重程度、SAE报告、因果关系)
　　18. 数据分析、统计学方法(样本量、分析人群、PK、BE、安全性)
　　19. 质量控制和保证
　　20. 数据处理分记录保存(CRF/电子数据记录、档案)
　　21. 伦理(IRB/IEC)
　　22. 实验研究的伦理指导
　　23. IF
　　24. 参考文献
　　25. 缩写

　　Ⅰ期临床试验方案设计时的具体考虑

　　1. 单次耐受性试验

　　（1）目的：获得药物人体安全性的最基本信息，为后期的试验提供相对安全的剂量范围。

　　（2）受试者：一般为健康志愿者，男女各半。可能有特殊或其他毒性作用的药物，或对免疫系统等有较强影响的药物，可以根据药物的具体情况，选择适宜的志愿者。

　　（3）剂量
　　①最低剂量：人的预期常规治疗剂量的1/5-1/10;两种敏感动物 LD 50的1/600 、毒性剂量的1/60和EDmin的1/60;据 NOAELS计算最大推荐人体起始剂量等。
　　②最大剂量：可根据药理学和毒理学的研究结果，参考同类药物的临床最大耐受剂量; 动物长毒试验致中毒症状或脏器可逆性损害剂量的1/10，并应超过临床预期治疗剂量。动物长毒试验中最大耐受量的1/5~1/2等。

　　（4）分组：设若干剂量组(依药效和毒性而定)。一般至少设5组，每组6-8人。各组应另有若干名受试者接受安慰剂，特别是关键剂量组或可能产生毒性作用的剂量组。

　　（5）给药
　　①由低向高剂量递增进行。前一剂量组研究结束，且未显示不能接受的AE时，方可进入下一剂量组试验。
　　②每名受试者只能接受一个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增试验或连续给药，不得多个剂量组同时进行。
　　③如在递增至设定的最大剂量时无临床不能接受的任何不良反应发生，则可结束耐受性试验。
　　④如尚未达到设定的最大剂量时已出现不能接受的不良反应时，则应中止耐受性试验。此时，前一组剂量即为耐受剂量。

　　（6）观察指标：常规项目，依药物特点而定

　　（7）观察时间

　　①受试前1日，给药后一定时间内的时间点。
　　②当出现AE或Lab检查等异常时，需追踪至AE消失以及Lab检查等恢复正常为止。

　　2. PK

　　（1）目的：阐明药物在人体的吸收、分布、代谢和排泄规律，为制订合理的临床方案提供依据。
　　（2）受试者：8-12例，男女各半。选择条件类似耐药性研究。
　　（3）剂量确定：耐受性试验中全组受试者均能耐受的若干个剂量。中间的剂量应与临床单次剂量相同或相近，几个剂量间应呈等比或等差关系。
　　（4）随机方法：拉丁方等；
　　（5）采血点：据半衰期等确定。一般为：分布相或吸收相取3-4点，平衡相取2-3点，消除相4-6点，共计9-13点。
　　（6）样本测定方法学要求：精确度、重复性、灵敏度、回收率、特异性、稳定性等；
　　（7）数据处理与统计

　　3. 其他研究(略)

　　Ⅰ期临床试验总结报告需提供哪些内容？

　　除了提供方法学报告、样品分析报告、统计报告外，还需提供以下内容：

　　①研究设计与研究方法
　　②测试方法及条件
　　③仪器与试剂
　　④方法学的标准化考核结果
　　⑤血浓度，尿浓度与尿累积排出百分率
　　⑥药代动力学参数值。
　　⑦对所得药代动力学参数进行分析，说明其临床意义，对Ⅱ期临床试验方案提出建议。

　　如何保证Ⅰ期临床试验的质量？

　　1. 临床试验前(QA对SOP执行情况进行确认并签字)

　　（1）申办方提供有关文件SOP；
　　（2）研究者和申办方制定给药方案CRF表的SOP；
　　（3）申请伦理委员会的SOP；
　　（4）试验启动前培训的SOP；
　　（5）接待监查员的SOP；
　　（6）受试者招募的SOP；
　　（7）受试者知情同意的SOP；
　　（8）分析方法建立的SOP；
　　（9）试验用品准备的SOP等。

　　2. 临床试验中(QA对SOP执行情况进行确认并签字)

　　①受试者入住I期病房的SOP；
　　②护士给药的SOP；
　　③受试者监护的SOP；
　　④样品采集的SOP；
　　⑤样品处理的SOP；
　　⑥ADR上报的SOP等。

　　3. 临床试验后(QA对SOP执行情况进行确认并签字)

　　①试验总结报告书写的SOP；
　　②试验材料交付申办方的SOP；
　　③试验文件归档的SOP；
　　④样品保存的SOP等。

　　Ⅰ期临床试验现场核查内容

　　现场核查由认证机构进行审核，核查项目为SFDA。现场核查内容主要包括软件、硬件及具体项目情况三大部分组成。

　　(1)软件包括：组织机构、人员组成、资质、SOP和制度、仪器管理和维修记录、档案;
　　(2)硬件包括：病房基本设施、抢救监护设备、PK室条件;
　　(3)具体项目情况：文件、IF、CRF等等。

　　Ⅰ期临床试验现场核查注意事项

　　1. 房间：基本房屋是否有，设备如何;
　　2. 人员：资质、GCP培训证书、问答等;
　　3. 仪器：基本设备是否有、使用、维护和维修记录、冰箱/柜温度测定仪器显示和记录、年检证明等;
　　4. SOP和管理制度：(1)是否有、定期更新、更新计划;(2)SOP和管理制度不仅装订成册，还要把不同的SOP放在相应的地方，随时可以阅读。
　　5. 档案

　　请一定要注意：“如果没有书面记录，那么就不是真实存在的” 。

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