作为监查员，我们在临床试验中总是会遇到各种不良事件（AE）甚至严重不良事件（SAE），如果出现了，临床试验的参与方们都要做哪些事情呢？今天笔者就最近学习的内容和大家分享一下AE/SAE记录和报告的那些事，一家之言，仅供参考。

　　一、概念方面

　　首先要先明确AE、SAE是什么，我们先来看看《医疗器械临床试验质量管理规范》（以下简称《规范》）怎么规定的：
　　（1）不良事件：在临床试验过程中出现的不利的医学事件，无论是否与试验用医疗器械相关。
　　（2）严重不良事件：在临床试验过程中发生的导致死亡或者健康状况严重恶化，包括：致命的疾病或者伤害；身体结构或者身体功能的永久性缺陷；需住院治疗或者延长住院时间；需要进行医疗或者手术介入以避免对身体结构或者身体功能造成永久性缺陷；导致胎儿窘迫、胎儿死亡或者先天性异常、先天缺损等事件。

　　那么这里可以明确，不论不利的医学事件是否与医疗器械相关，预期或者非预期，只要是研究者认为具有临床意义的异常，其结果都可以判断为AE。当然这只是从结果上来判断，那么时间上呢？从什么时候开始，受试者的异常情况需要记录AE了呢？

　　关于AE开始收集的时间，由于法规里没有明确的要求，何时收集都有一定的道理，因此各家公司一般都会在自己的方案里进行规定，因此最终如何收集记录还是需要根据方案中的规定（当然了，全部都记录最为稳妥，不会出错）。这里可以简单介绍一下《药物临床试验安全评价･广东共识》（2018年4月23日印发，以下简称《广东共识》）里的建议，“通常签署知情同意书后即需要开始收集不良医学事件”，所以不少CRA都是从知情后就将所有异常值统统记录为AE，其实可能忽视了其后描述“在签署知情同意书后至首次用药之前，发生的临床不良事件作为病史/伴随疾病记录在CRF中，不作为AE记录”，这是因为如果筛选期的一些异常是既往就存在的，而非因为用药或者用器械导致或加重，应该记录为病史，作为一个基线进行参考，也可以评估所获得的安全信息是否与试验流程及操作有关，这些不需要作为AE记录。那么筛选期异常到底如何区分呢，治疗后（用药或器械后）继续异常如何记录呢，笔者结合《广东共识》做了一个示意图，仅供参考：

　　二、报告与随访时间

　　1、AE/SAE的报告

　　如果试验过程中发生了AE/SAE，什么时候报告呢，有什么流程呢？我们先看《规范》中对于不良事件的报告时间和流程的约定：
　　第五十四条 对于严重不良事件和可能导致严重不良事件的器械缺陷，申办者应当在获知后5个工作日内向所备案的食品药品督管理部门和同级卫生计生主管部门报告，同时应当向参与试验的其他临床试验机构和研究者通报，并经其医疗器械临床试验管理部门及时通知该临床试验机构的伦理委员会。
　　第七十条 研究者负责作出与临床试验相关的医疗决定，在发生与临床试验相关的不良事件时，临床试验机构和研究者应当保证为受试者提供足够、及时的治疗和处理。当受试者出现并发疾病需要治疗和处理时，研究者应当及时告知受试者。
　　第七十一条 在临床试验中出现严重不良事件的，研究者应当立即对受试者采取适当的治疗措施，同时书面报告所属的临床试验机构医疗器械临床试验管理部门，并经其书面通知申办者。医疗器械临床试验管理部门应当在24小时内书面报告相应的伦理委员会以及临床试验机构所在地省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门和卫生计生主管部门。对于死亡事件，临床试验机构和研究者应当向伦理委员会和申办者提供所需要的全部资料。
　　第七十二条 研究者应当记录临床试验过程中发生的所有不良事件和发现的器械缺陷，并与申办者共同分析事件原因，形成书面分析报告，提出继续、暂停或者终止试验的意见，经临床试验机构医疗器械临床试验管理部门报伦理委员会审查。

　　太长不看版：如果是SAE，研究者立即报告机构，机构通知申办方并在24小时内报告伦理和所在地食药监、卫生主管部门，申办者获知后5个工作日内报备案的食药监和同级卫生主管部门，以及其他机构和研究者，经其报告给伦理。如果是AE，研究者应进行记录，与申办者分析原因并形成书面分析报告和意见，经机构报伦理审查，其中与试验相关的AE，研究者要及时治疗处理。

　　2、随访时间

　　我们前面提到AE/SAE的收集是从签署知情之后开始的，那么什么时候结束呢，如果发生了AE/SAE我们需要跟踪随访多久呢？

　　由于器械同样没有找到细致的要求，《广东共识》可以作为参考，可根据出现的不良事件严重程度以及相关性进行推算（这里《广东共识》对于相关性没有进行明确说明是与试验的相关性还是与药物/器械的相关性，本文倾向于认为是与试验的相关性），简单来说：如果无关，不论AE/SAE，随访期都为结束治疗后28天，如果有关，AE要随访结束治疗后6个月，SAE则没有期限，具体终点见图如下：

　　三、AE如何记录

　　1、AE的名称

　　《广东共识》对AE名称的要求是“应该是医学术语，应优先使用医学诊断，如无法明确诊断，则使用症状/体征｡当后期诊断明确时，对记录进行更新”；“一个诊断､体征/症状就是一个不良事件”；“住院､手术､死亡等术语本身并非不良事件，而导致上述状况的原因需要被记录为不良事件”等等。AE的名称记录时有不少注意事项，待笔者一一道来：

　　（1）记录确切的诊断
　　这里对于诊断、症状、体征的要求可以举一个例子，假设一位受试者出现恶心、呕吐，属于症状、体征，如果暂时无法进行诊断是什么原因，则需要记录2个AE，分别是“恶心”、“呕吐”，如果经过诊断是“急性肠胃炎”，则记录更新为“急性肠胃炎”，时间从第一个AE开始，覆盖前2个AE。

　　（2）记录的不是结果而是原因
　　研究者采取了措施、受试者吃药、住院、死亡等这些结果不是AE，但研究者因何采取了措施，受试者为何吃药、住院、死亡等的原因才是AE。

　　2、开始/结束（转归）的时间

　　（1）开始时间
　　开始时间的记录与不良事件发现的来源有关，具体时间记录方法如下：

　　（2）结束/转归时间
　　结束的时间往往是事件变得更加稳定的时间，如不良事件痊愈､状态稳定､得到合理解释､受试者失访等，其状态可参考：①参照广东共识：已恢复/痊愈；持续；未恢复/未痊愈；恢复/痊愈有后遗症；死亡；未知。②参照医疗器械GCP的范本：消失、继续、死亡｡

　　3、严重程度

　　不良事件严重程度的评级标准各不相同，所以最终还是要依照方案要求执行，只要保证同一试验中采用相同的评级标准就可以。而方案可以参考的评级方法有很多，比如我国器械GCP中、美国卫生和公共服务部（HHS）的CTCAE中都有不同的评级标准。

　　4、因果关系判断

　　AE/SAE与试验用药品/器械的因果关系判断规则很多，包括二分法、五分法、六分法、七分法等等，具体分法可以查阅下表。

　　在实践过程中，主要还是应该依据方案和SOP的要求。无论采用哪种判断规则，都应该明确判断人应该是授权的临床医生，其在判断时的标准可以考虑以下几个方面：

　　5、纠正措施

　　发生AE或SAE后如何进行纠正也是非常需要注意的，首先一般要进行纠正治疗，其次可以纠正用药/器械，对于器械来说，如果是AE，可能采取的措施包括：未做处理、移除、其他；对于SAE，可能采取的措施包括：继续使用、暂停使用、停止使用、减少使用频率、移除。相应的，对于药物而言，也可以采取用药不变/减少/增加/暂停/终止等方式进行纠正。

　　PS：上文中经常提到要遵循方案和SOP的要求，这里做一下说明，我国《药物临床试验质量管理规范》、《医疗器械临床试验质量管理规范》是最基础的规范性文件；在此基础上，临床试验各参与方制定了自己的操作规范，即SOP；而根据不同的项目又撰写了更为具体的方案，因此方案和SOP必定是符合《规范》要求的，并且其要求应该更加严格，因而我们在实际操作中需要遵循方案和SOP的要求。另，医疗器械领域的法规、共识与药物相比确实少了很多，所以器械试验实际操作中常常是参照药物指南，而药物与器械试验又确有不少不同之处，因而迫切奇亿娱乐出台针对医疗器械临床试验的相关实践指南，指导器械试验更加规范。

来源：小正医学-Yonson