外泌体临床研究进展

　　据美国ClinicalTrials数据库资料显示，截至2023年8月21日，ClinicalTrials共登记了182项关于外泌体的临床研究，主要涉及外泌体生物标志物、外泌体治疗、外泌体药物递送系统。

　　182项外泌体领域的临床研究中，有90项(49.45%)是关于生物标志物的应用，59项(32.97%)为外泌体治疗药物研究，8项(4.40%)关于药物递送系统，22项(12.09%)属于外泌体基础分析研究;此外，疫苗类临床研究有3项(1.10%)(详见图)。

　　上述59项外泌体治疗药物的临床研究中，可明确临床试验阶段的有46项。其中，Ⅰ/Ⅱ期临床试验最多(16项)，其次为Ⅰ期(10项)，Ⅲ期临床试验最少(2项)，Ⅱ/Ⅲ期临床试验有3项。

　　两项Ⅲ期临床试验涉及两款外泌体产品，分别为CAP-1002、Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Derived Extracellular Vesicles。

　　CAP-1002是由Capricor Therapeutics Inc研发的一种基于外泌体的细胞疗法，拟开发适应证包括X连锁遗传病、杜氏肌营养不良症、肌病、肌肉萎缩性疾病、肌营养不良、神经肌肉疾病和遗传病。

　　Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Derived Extracellular Vesicles是由Direct Biologics研发的一种骨髓间充质干细胞衍生的细胞外囊泡疗法，拟开发适应证包括成人呼吸窘迫综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。

外泌体领域代表企业

　　外泌体自被发现以来，已历经40余年发展，全球布局外泌体领域的企业数量及规模也在不断增长。据公开资料统计，近50家外泌体Biotech公司的研发方向主要聚焦在肿瘤(30%)、脑部疾病(16%)、肺部疾病(7%)、皮肤病(5%)、疫苗开发(13%)、医美修护(8%)、肝脏疾病(5%)、肾脏疾病(3%)以及基因治疗/罕见病(13%)等领域。

　　以下是布局外泌体领域的代表性企业情况。

Aethlon Medical

　　Aethlon Medical成立于1999年，是一家上市医疗器械公司，专注于开发肿瘤、传染性疾病及其他一些威胁生命疾病领域的创新医疗设备。

　　Aethlon核心产品Hemopurifier是一款血液净化器，可快速消除促癌外泌体和循环病毒。美国食品药品管理局(FDA)已批准Hemopurifier 为突破性设备，用于治疗对标准治疗无反应或不耐受的晚期或转移性癌症患者，以及外泌体已被证明参与疾病进展或严重的癌症患者，以及尚无获批治疗药物的危及生命的病毒。

　　Aethlon控股子公司Exosome Sciences成立于2017年，致力于开发外泌体生物标志物，以诊断、监测肿瘤及神经系统疾病。目前正在推进开发TauSomeTM生物标志物，作为诊断活体个体慢性创伤性脑病候选血液测试的基础。

Celularity

　　Celularity成立于2017年，是一家临床阶段生物技术公司，致力于开发胎盘来源的同种异体细胞疗法和外泌体。细胞疗法包括未经修饰及基因修饰的NK细胞、工程化T细胞(CAR-T细胞)、间充质样贴壁基质细胞。

　　该公司开发胎盘外泌体(pEXO)作为潜在的治疗方法，可以提供促再生因子，促进神经细胞、血管和肌肉的发育。目前，该公司外泌体产品管线有1款处于启动新药临床试验(IND)阶段。

Codiak Biosciences

　　Codiak Biosciences是一家成立于2015年的生物技术公司，也是外泌体领域第一家上市公司，专注于开发基于外泌体的新型药物疗法。

　　Codiak开发了其专有的engExTM平台，以扩展外泌体的固有特性，设计、工程和制造新的外泌体治疗候选药物。Codiak曾利用engExTM平台开发了一系列工程外泌体，旨在治疗广泛领域的疾病，包括肿瘤学、神经肿瘤学、神经病学、神经肌肉疾病和传染病等。

　　然而，Codiak于今年3月29日自愿向美国特拉华州破产法院申请破产保护，出售资产。

Evox Therapeutics

　　Evox Therapeutics成立于2016年，是一家临床前阶段生物技术公司，致力于开发基于外泌体的创新疗法来治疗罕见病和严重疾病。

　　外泌体药物可解决基于蛋白质、抗体和核酸疗法的一些局限性，使其能够递送到目前通过常规手段无法到达的细胞和组织。Evox开发了其专有技术平台DeliverEXTM，可利用各种分子工程、药物装载和靶向策略来修饰外泌体，以促进靶向药物递送到感兴趣的器官，如大脑和中枢神经系统。

　　目前，Evox正在开发一系列基于外泌体递送的候选药物，包括针对成人及儿童苯丙酮尿症的外泌体递送的编码苯丙氨酸羟化酶(PAH)的AAV(腺相关病毒)，以及针对神经退行性疾病的外泌体递送的siRNA药物等。

Xsome Biotech

　　Xsome Biotech成立于2021年，是一家临床前阶段生物技术公司，致力于开发用于多种疾病的外泌体疗法和新型药物递送载体。

　　Xsome建立了外泌体再生医学及工程化外泌体药物递送平台。外泌体再生医学平台利用肺球细胞来源的天然外泌体，开发治疗肺部疾病候选外泌体疗法产品;工程化外泌体药物递送平台利用HEK293细胞外泌体装载mRNA、重组蛋白、小分子药物等，以治疗肿瘤、特发性肺纤维化及罕见病等。

　　目前，Xsome核心候选药物XO101已获得美国FDA的IND许可，用于治疗COVID19-ARDS患者;肺球细胞衍生的外泌体候选药物XSO201，也正在准备申报IND。

临床开发面临的主要问题

　　外泌体在疾病诊断、治疗以及药物递送方面的作用已众所周知。然而，从实验室到临床的转化仍然存在各种挑战。

缺乏规模化制备及标准化方法

　　外泌体广泛存在于各种体液中，可以从各种类型的细胞中分离出来，不同来源的外泌体，其组成也可能不同。目前根据外泌体的尺寸、理化特性已建立了多种外泌体分离方法，但至今最纯净的外泌体是利用蔗糖或碘沙醇通过密度梯度分离方法分离的，然而这种方法耗时长、成本高。其他方法如“金标准”差速超速离心法的设备昂贵，且离心力可能会破坏外泌体的结构和功能;微流控技术分离同样存在设备昂贵、产量低的问题。可见，现有外泌体的分离技术无法满足外泌体规模化制备的需求。

　　此外，缺乏标准化的生产方案，可能导致每批次间产品的差异，从而影响治疗效果。

外泌体药物相关标准不完善

　　目前，在外泌体的分离与鉴定、质量控制等环节尚缺乏统一标准，已生产或正在生产中的外泌体也无完整的审批标准。

　　在我国，近两年相关研究单位相继制定了多项关于人多能干细胞、人间充质干细胞来源的细胞外囊泡的团体标准，包括《人多能干细胞来源的小细胞外囊泡》(T/CRHA 002-2021)、《人间充质干细胞来源的小细胞外囊泡》(T/CRHA 001-2021)、《人干细胞来源细胞外囊泡制备通用要求》(T/CSCB 0007-2022)，以进一步推动并规范外泌体行业的发展。

　　然而，现有标准的指导性仍不足。未来若国内企业申报外泌体产品IND，可能需要与药监部门进行大量沟通，IND申报材料和内容可能要大量修改。

缺乏权威第三方检测专业机构

　　依据我国药品监管规定，新药在申报IND时，均应经过专业第三方检测机构标准符合性检验合格。然而，目前中国食品药品检定研究院及其他专业检测机构尚未对外泌体检验检测建立标准。

监管亟待完善

　　目前，全球范围内已有超过100多家企业或私人诊所直接向消费者销售基于干细胞外泌体的新药物，其中约30%的企业位于美国。美国FDA曾于2019年12月6日发布关于外泌体产品的公共安全通知，以规范外泌体的上游生产步骤，但仍存在企业直接向消费者提供未经证实的外泌体疗法的情况。

　　尽管面临诸多挑战，但外泌体凭借其天然形成机制，以及包含大量多样活性生物分子的特殊结构，可以承载多元化的临床价值，在肿瘤治疗、细胞替代治疗、再生医学、药物载体、科研模型等方面显示了巨大应用潜力。相信随着技术的突破，外泌体将会迎来跨越式发展。

　　(作者单位：药渡咨询)吴夏 吴莎莎