一、同意变更事项

　　(一)预期用途变更，增加：

　　1.筛查宫颈细胞学检查为ASC-US(意义未确定的非典型鳞状上皮细胞)结果的患者，以确定是否需要进行阴道镜检查。

　　2.对于30岁及以上的女性，通过检测是否有高危型HPV 感染，与宫颈细胞学检查联合进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他风险因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理。

　　3.对于30岁及以上的女性，通过检测是否有高危型HPV 感染，进行宫颈癌筛查，此检测结合细胞学病史和其他因素的评估、以及临床诊疗和筛查指南的要求，用于指导患者的管理。

　　(二)产品说明书内容变更，具体内容详见附件。请注册人依据变更内容自行修订产品说明书。

二、不同意变更事项

　　不适用。

三、非临床研究概述

　　注册人提交了证明性文件、关于变更情况的声明、风险分析资料、采用新采样组合的分析性能评估资料、说明书变更对比表及符合性声明等资料。非临床研究符合要求。

　　本产品首次注册时已针对非临床研究进行了充分评价，本次变更注册申请中，注册人针对预期用途变更、增加适用采样系统和样本保存条件的变更事项，提交了有效运行的质量管理体系下生产的三批产品在不同适用机型上的性能评估资料。

　　(一)分析性能评估

　　分析性能评估内容包括准确度、精密度、最低检出限、干扰性研究、校准品的量值溯源和质控品定值等。

　　准确度研究中，对同一受试者使用两种采样系统分别取样，收集的样本稀释成中浓度阳性及弱阳性两个浓度梯度，进行不同浓度水平/型别待测靶物质的测试;试剂盒检测范围内各型别的弱阳性样本，加入血红蛋白、白细胞、宫颈粘液、咪康唑和噻康唑进行准确性研究。使用三批试剂分别在不同适用机型上检测，结果表明不同采样系统采集的样本在不同浓度水平/型别的检测结果均正确，且干扰样本检出符合相应要求。

　　精密度研究中，对同一受试者使用两种采样系统分别取样，收集的样本稀释成中浓度阳性及弱阳性两个浓度梯度，从日内/日间、批内/批间、两个操作者(不同操作地点)3个方面，研究本试剂盒的精密度。结果表明试剂盒的批内/批间、日内/日间、

　　不同仪器的精密度检测均符合要求(检出率100%;CV(%)≤5.0%)，两个操作者在不同操作地点进行共20次检测，精密度检测符合要求(检出率100%;CV(%)≤5.0%)。

　　最低检测限研究，新增采样系统采集的试剂盒检测范围内的各型别HPV阳性样本，通过最低检出限的确定与最低检出限的验证两部分研究，采用三批试剂分别在不同适用机型上检测20次，阳性检出率达到95%以上的浓度作为试剂盒的最低检测限浓度。结果表明最低检测限为20copies/反应。

　　干扰性研究中，对同一受试者使用两种采样系统分别取样，采用三批试剂分别在不同适用机型上进行检测。结果显示宫颈样本中含有以下干扰物质：1%血红蛋白、5%宫颈粘液、5%白细胞、0.5%、1%咪康唑对本试剂盒的检测结果无明显影响;含0.5%或1%噻康唑对本试剂盒的检测结果有干扰。

　　校准品的量值溯源和质控品定值研究中，采用已定值的各HPV型别的质粒DNA和内参β-globin质粒DNA制作标准曲线，用于HPV样本病毒载量的溯源，已溯源定值的HPV样本用于分析性能研究和样本稳定性研究。

　　(二)阳性判断值研究

　　阳性判断值研究共入组225例临床样本，以阴道镜和病理学检查结果作为金标准，以病变程度≥CIN2为病理学阳性，以病变程度≤CIN1为病理学阴性。采用受试者工作特征(ROC)曲线的方式对试剂盒的临床cut-off 值予以确认，根据ROC曲线各位点坐标的灵敏度及特异性数值求Youden指数(灵敏度+特异性-1)，Youden指数最大的位点即此位点的临床cut-off值。

　　研究结果表明各通道检测Ct值=40为本试剂盒的临床cut-off值。

　　(三)稳定性研究

　　样本稳定性研究中，对同一受试者使用两种采样系统分别取样，收集的样本稀释成弱阳性浓度作为测试品进行研究。结果表明两种采样系统采集的样本在15～30℃保存不应超过6个月，2～8℃可保存12个月，-20℃±5℃可保存24个月，-70℃可保存24个月。冻融次数应不超过5 次。

四、临床评价概述

　　该产品在首次注册时已针对HPV核酸检测性能进行了充分评价。本次变更注册申请中，申请人针对预期用途变更和增加样本保存液的变更事项在河南省肿瘤医院、中国医学科学院肿瘤医院、广东省妇幼保健院共3家临床试验机构进行了临床试验，分别设定相应的临床试验目的，试验内容包括如下四部分：

　　第一部分：针对增加ASC-US人群分流用途，在3家机构共入组1000 例宫颈细胞学检查为ASC-US、但不能确定需进行阴道镜检查的受试者，入组人群包括<30、30～39和40以上各年龄段人群。以阴道镜检查和组织病理学检查结果为临床参考标准评价产品临床性能，试验结果显示本产品针对ASC-US人群中组织病理学检查结果≥CIN2受试者的临床灵敏度91.30%(95%CI：82.3%，95.95%)，临床特异度67.35%(95%CI：64.27%，70.28%)，阳性预测值17.17%(95%CI：13.65%，21.36%)，阴性预测值99.05%(95%CI：97.95%，99.56%)，阳性似然比2.80(95%CI：2.49，3.14)，阴性似然比0.13(95%CI：0.06，0.28);分层分析结果显示，16、18型HPV 检测对ASC-US人群中组织病理学检查结果≥CIN2受试者的阳性似然比6.37(95%CI：4.60，8.83)，除16、18型以外其他12型HPV检测对ASC-US人群中组织病理学检查结果≥CIN2受试者的阳性似然比1.69(95%CI：1.25，2.27)。

　　针对ASC-US人群中组织病理学检查结果≥CIN3受试者的临床灵敏度97.30%(95%CI：86.18%，99.52%)，临床特异度65.63%(95%CI：62.57%，68.56%)，阳性预测值9.81%(95%CI：7.17%，13.28%)，阴性预测值99.84%(95%CI：99.11%，99.97%)，阳性似然比2.83(95%CI：2.55，3.14)，阴性似然比0.04(95%CI：0.01，0.28);分层分析结果显示，16、18型HPV 检测对ASC-US人群中组织病理学检查结果≥CIN3受试者的阳性似然比7.62(95%CI：5.56，10.44)，除16、18型以外其他12型HPV 检测对ASC-US人群中组织病理学检查结果≥CIN3受试者的阳性似然比1.25(95%CI：0.78，2.02)。

　　第二部分：针对增加宫颈癌联合筛查用途，随机入组需接受常规宫颈癌筛查且无宫颈上皮内病变(NILM)的30岁以上女性受试者，3家中心共入组8403例受试者，剔除因失访或其他原因导致未达到临床随访终点的受试者，最终纳入统计共计6681例，受试者在30岁以上不同年龄段均有分布。临床试验以阴道镜检查和组织病理学检查结果为临床参考标准评价产品临床性能，试验体外诊断试剂针对三年内发展为组织病理学检查结果≥CIN2受试者的临床性能为：临床灵敏度为92.41%(95%CI：84.40%，96.47%)，临床特异度为89.56%(95%CI：88.80%，90.28%)，阳性预测值为9.58%(95%CI：7.69%，11.88%)，阴性预测值为99.90%(95%CI：99.78%，99.95%)。

　　申报产品检测为HPV阴性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为0.10%(95%CI：0.04%，0.23%);HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为9.58%(95%CI：7.68%，11.89%);HPV阳性相对于HPV阴性的相对风险为94.51(95%CI：41.25，216.50)。其中检测为16、18型HPV 阳性受试者三年内发展为≥CIN2绝对风险值为20.92%(95%CI：15.18%，28.07%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为206.30(95%CI：87.57，486.10)。

　　检测为除16、18型以外其他型HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为6.73%(95%CI：4.98%，9.02%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为66.41(95%CI：28.31，155.80)。16、18型HPV 阳性相对于除16、18型以外其他型别HPV 阳性的相对风险为3.11(95%CI：2.03，4.76)。

　　试验体外诊断试剂针对三年内发展为组织病理学检查结果≥CIN3受试者的临床性能为：临床灵敏度为95.74%(95%CI：85.75%，98.83%)，临床特异度为89.41%(95%CI：88.64%，90.13%)，阳性预测值为6.03%(95%CI：4.54%，7.98%)，阴性预测值为99.97%(95%CI：99.88%，99.99%)申报产品检测为HPV阴性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为0.03%(95%CI：0.00%，0.13%);HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为6.03%(95%CI：4.52%，7.99%);HPV阳性相对于HPV阴性的相对风险为178.50(95%CI：43.40，734.30)。

　　其中检测为16、18型HPV 阳性受试者三年内发展为≥CIN3绝对风险值为13.89%(95%CI：9.10%，20.56%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为411.00(95%CI：97.00，1742.00)。

　　检测为除16、18型以外其他型HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为4.15%(95%CI：2.80%，6.08%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为122.90(95%CI：29.18，517.60)。16、18型HPV 阳性相对于除16、18型以外其他型别HPV 阳性的相对风险为3.34(95%CI：1.91，5.85)。

　　第三部分：针对增加宫颈癌初筛用途，随机入组需接受常规宫颈癌筛查且宫颈细胞学检查结果未知的女性受试者，3家中心共入组9980例，剔除因失访或其他原因导致未达到临床随访终点的受试者，最终纳入统计共计7832例，受试者在30岁以上不同年龄段均有分布。临床试验以阴道镜检查和组织病理学检查结果为临床参考标准评价产品临床性能，结果显示试验体外诊断试剂针对组织病理学检查结果≥CIN2受试者的临床灵敏度93.60%(95%CI：88.91%，96.39%)，临床特异度88.46%(95%CI：87.72%，89.16%)，阳性预测值15.41%(95%CI：13.34%，17.72%)，阴性预测值99.84%(95%CI：99.71%，99.91%)。

　　申报产品检测为HPV阴性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为0.16%(95%CI：0.09%，0.29%);HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为15.41%(95%CI：13.34%，17.73%);HPV阳性相对于HPV阴性的相对风险为95.06(95%CI：51.79，174.50)。

　　其中检测为16、18型HPV 阳性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为33.61%(95%CI：27.91%，39.84%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为207.40(95%CI：111.90，384.30)。

　　检测为除16、18型以外其他型HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为10.04%(95%CI：8.14%，12.31%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为61.93(95%CI：33.13，115.80)。16、18型HPV 阳性相对于除16、18型以外其他型别HPV 阳性的相对风险为3.35(95%CI：2.55，4.40)。

　　临床试验中细胞学检测为NILM受试者三年内发展为≥CIN2的绝对风险值为1.23%(95%CI：0.99%，1.51%)，相对HPV 阴性受试者的相对风险为7.57(95%CI：4.04，14.16)。

　　试验体外诊断试剂针对组织病理学检查结果≥CIN3受试者的临床灵敏度96.15%(95%CI：90.53%，98.49%)，临床特异度88.25%(95%CI：87.51%，88.95%)，阳性预测值9.97%(95%CI：8.27%，11.98%)，阴性预测值99.94%(95%CI：99.85%，99.98%)。

　　申报产品检测为HPV阴性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为0.06%(95%CI：0.02%，0.16%);HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为9.97%(95%CI：8.26%，11.99%);HPV阳性相对于HPV阴性的相对风险为169.10(95%CI：62.40，458.50)。

　　其中检测为16、18型HPV 阳性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为24.54%(95%CI：19.26%，30.70%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为416.30(95%CI：152.00，1140.00)。

　　检测为除16、18型以外其他型HPV阳性受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为5.97%(95%CI：4.51%，7.87%);相对于HPV阴性受试者的相对风险为101.30(95%CI：36.60，280.40)。16、18型HPV 阳性相对于除16、18型以外其他型别HPV 阳性的相对风险为4.11(95%CI：2.86，5.91)。

　　临床试验中细胞学检测为NILM受试者三年内发展为≥CIN3的绝对风险值为0.70%(95%CI：0.53%，0.93%)，相对HPV 阴性受试者的相对风险为11.89(95%CI：4.29，32.92)。

　　第四部分：针对适用的两种宫颈脱落细胞保存液进行同源样本一致性比对，试验结果显示，两种保存液采样检测结果阳性符合率100%(95%CI：95.13%，100%)，阴性符合率100%(95%CI：98.42%，100%)，总符合率100%(95%CI：98.80%，100%)。

　　综上，针对变更事项，临床试验设计符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》《人乳头瘤病毒(HPV)核酸检测及基因分型试剂技术审查指导原则》的相关要求，临床性能符合要求。

五、产品受益风险判定

　　根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品的上市为适用人群带来的受益大于风险。但为保证用械安全,基于对主要剩余风险的规避，需在说明书中提示以下信息：

　　本试剂检测结果应结合宫颈细胞学检查及其他相关医学检查结果进行综合分析，不得单独作为患者管理的依据。HPV核酸检测试剂的应用应符合相关临床诊疗和筛查指南的要求。