笔者最初接触临床试验研究者手册（Investigator's brochure，简称IB），是拿着某项目的终版文件去机构递交资料，当时研究更多的是资料中的试验方案，并没有仔细研究过研究者手册的内容。最近在准备某医疗器械临床试验项目的中心立项资料时遇到了问题，立项资料清单明确要求申办方提供研究者手册，但因目前动物试验报告尚未整理完毕，所以研究者手册一直没有定稿。此时不由地心生疑问：法规对研究者手册是否要求必须有动物试验数据呢？下面正式开启笔者的学习之旅，奇亿娱乐通过今天的分享，大家也能对研究者手册有所了解。

　　了解动物试验的重要性

　　首先，我们需要明白临床试验中的动物试验是安全性和有效性评价的重要手段之一。医疗器械临床前动物试验研究是许多Ⅲ类医疗器械,特别是创新型医疗器械进行临床试验研究之前需要开展的重要项目。我国在2016年3月23日发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》奇亿娱乐确要求：在临床试验研究之前申办者应当完成必要的动物试验研究以及风险分析[1]。关于是否需要做临床前动物试验研究应根据产品的风险分析进行判断。2019年4月19日，国家药品监督管理局（NMPA）发布了《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》，对如何决策是否有必要进行临床前动物实验研究给出了指导性建议[2]。

　　所以可以得出初步结论：在临床试验开展之前动物试验必须完成，就算立项资料不需要，项目启动之前也是要完成动物试验的，且结果应当能够支持该项临床试验。还可利用已有的同类产品A动物实验数据或通过与市售同类产品进行性能比对等方式验证产品的安全性、有效性和可行性，若相关证据充分，可免于动物实验[2]。

　　了解研究者手册的目的

　　《药物临床试验质量管理规范-2020》奇亿娱乐确表示：研究者手册目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好地理解和遵守临床试验方案，帮助研究者理解临床试验方案中诸多关键的基本要素，包括临床试验的给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方式等，主要和次要疗效指标和安全性的观察和监测。

　　IB的最终目的是服务于研究者和参与试验的人员，指导他们正确使用产品。研究者真正关注的、奇亿娱乐知道的内容是什么，从需求端出发，可以更好地准备文件，比如他们关注该临床试验设计是否合理？研究产品的动物试验是否可以充分证明研究产品的安全性和有效性？研究产品的工作原理和作用机理是否可支持其预期用途？对照产品的安全性和有效性是否可靠（临床广泛应用）？等等......

　　那么在医疗器械领域，通过对医疗器械物理特性和临床适应症进行明确阐述，并对研究产品可能的风险做好评估记录，定期更新国内外同类产品的临床试验结果和临床使用情况，帮助研究者和申办方一起探索产品适应症和最佳适用人群，并将潜在风险控制在最合理的程度。通过临床前和临床研究数据证明器械使用的合理性就是研究者手册存在的意义。

　　了解相关法规对研究者手册的要求

　　1、药物相关法规
　　2020版《药物临床试验质量管理规范》明确规定研究者手册是有关试验药物的药学、非临床和临床资料的汇编，并要求研究者手册内容包括药物的化学、药学、毒理学、药理学和临床的资料和数据[3-4]。因药物的药理毒理等研究会涉及动物实验，和医疗器械存在一定差异，不做详述。

　　2、医疗器械相关法规
　　在医疗器械领域，研究者手册的“前世”叫临床试验须知，后期才更名为研究者手册。

　　国内医疗器械相关法规规定IB应包含具体内容如下[1,5-6]：

　　（1）《医疗器械临床试验规定》中《医疗器械临床试验须知》应当包括的内容并未提及动物实验。
　　（2）《医疗器械临床试验质量管理规范》征求意见稿中对IB内容“（三）支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价”作了详细描述，明确指出应当包括：该试验用医疗器械临床前生物学研究、非临床实验室研究和动物试验的数据摘要和评价，以证明该试验用医疗器械在人类受试者中使用的合理性。
　　（3）《医疗器械临床试验质量管理规范》（局令第25号）将IB内容“（三）支持试验用医疗器械预期用途和临床试验设计理由的概要和评价”下的详细内容进行了删除，未明指是否需要动物实验数据。

　　3、ICH-GCP E6
　　ICH-GCP E6（人用药品注册技术要求国际协调会-临床试验质量管理规范） 规定，IB应包括有关试验药物本身及其在非临床和临床研究中使用的信息，以及为研究人员提供药物使用指导的章节。同时提出合格的医学人士一般会参加IB的编写，但是IB的内容应当得到产生描述数据的学科的认可。资料应当时简明、简单、客观、均衡、非宣传性的形式，使医生或潜在的研究者了解手册的内容，对于所提议的试验的合理性作出他们自己的无偏倚的风险-利益评价[7]。

　　4、ISO14155:2011对研究者手册的要求[8]
　　IB的目的是给主要研究者提供来自临床试验前和临床试验的充分的安全性和有效性数据，以证明人类暴露于CIP中规定的试验用医疗器械是合理的。
　　（1）在临床试验过程中，当获得重要的新信息（如，风险的显著改变等）时，应更新IB。
　　（2）《医疗器械临床试验规定》中《医疗器械临床试验须知》应当包括的内容并未提及动物实验；
　　（3）主要研究者应确认收到IB 和所有后续的修正案，并对所有信息保密。

　　ISO14155:2011附录B规定IB应包括如下内容：

　　小结

　　综上，笔者认为：
　　①这么多法规内容摆在纸面，按照法规提供的各种模板已经可以基本满足IB撰写的要求。临床前动物试验研究，作为在临床试验之前初步验证医疗器械安全性及有效性的手段，对于尚没有大量临床应用历史的高风险医疗器械以及创新型医疗器械来说是必要的试验[9]。目前的法规要求没有强制IB必须包含动物实验，动物实验报告可以选择单独成文递交；
　　②IB是一份多学科的文件，总结了迄今为止某个发展方向的主要研究进展。IB主要是为了使进行临床研究的研究人员能够评估与研究产品相关的风险和益处，应包括有关试验产品本身及其在非临床和临床研究中使用的信息，以及为研究人员提供产品使用指导。IB如没有动物实验，可提供其他安全性和有效性的证据，如生物学评价、同类产品动物实验总结等；
　　③IB并非一成不变，是可以更新的文件。医学作者的主要挑战和责任是确保在IB中呈现的信息尽可能简洁和集中，同时保持平衡和足够完整，以传达研究人员需要了解的关于使用研究产品的信息，若发生重大变更应及时更新IB。

　　参考资料：
　　【1】2016-3-23《医疗器械临床试验质量管理规范》
　　【2】2019-4-19《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》
　　【3】2003年《药物临床试验质量管理规范》
　　【4】2020年《药物临床试验质量管理规范》
　　【5】2004-1-17《医疗器械临床试验规定》
　　【6】2012-8-28《医疗器械临床试验质量管理规范》征求意见稿
　　【7】ICH-GCP E6：2016
　　【8】ISO-14155-2011
　　【9】李天任，等。《医疗器械临床前动物试验研究的考虑要点》，中国药事，2019，33（10）：1121-1128.
　　来源：小正医学-考拉